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Nov 27, 2023

Biología de las comunicaciones volumen 5, Número de artículo: 1056 (2022) Citar este artículo

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Los conectomas del cerebro humano incluyen conjuntos de regiones centrales densamente conectadas. Sin embargo, la consistencia y la reproducibilidad de los concentradores de conectomas funcionales no se han establecido hasta la fecha y las firmas genéticas subyacentes a los concentradores robustos siguen siendo desconocidas. En este caso, llevamos a cabo un análisis metaconeconómico armonizado en todo el mundo mediante la combinación de datos de resonancia magnética funcional en estado de reposo de 5212 adultos jóvenes sanos en 61 cohortes independientes. Identificamos centros de conectoma altamente consistentes y reproducibles en regiones heteromodales y unimodales tanto en cohortes como en individuos, con los mayores efectos observados en la corteza parietal lateral. Estos concentradores muestran perfiles de conectividad heterogéneos y son críticos para las comunicaciones tanto dentro como entre redes. Usando conjuntos de datos de transcriptoma post-mortem, mostramos que, en comparación con los no concentradores, los concentradores de conectoma tienen un patrón transcriptómico distintivo espaciotemporalmente dominado por genes involucrados en la vía de señalización de neuropéptidos, procesos de neurodesarrollo y procesos metabólicos. Estos resultados destacan la solidez de los centros de conectoma macroscópicos y sus posibles fundamentos celulares y moleculares, lo que mejora notablemente nuestra comprensión de cómo surgen los centros de conectoma en el desarrollo, respaldan la cognición compleja en la salud y están involucrados en la enfermedad.

Los estudios de mapeo de conectomas funcionales han identificado conjuntos de regiones densamente conectadas en redes cerebrales humanas a gran escala, que se conocen como hubs1. Los concentradores de conectoma juegan un papel crucial en la comunicación cerebral global1,2 y admiten una amplia gama de procesamiento cognitivo, como la memoria de trabajo3 y el procesamiento semántico4. La creciente evidencia sugiere que estos centros cerebrales altamente conectados son el objetivo preferencial de muchos trastornos neuropsiquiátricos5,6,7,8, lo que proporciona pistas críticas para comprender los mecanismos biológicos de los trastornos y establecer biomarcadores para el diagnóstico de enfermedades8,9 y la evaluación del tratamiento10 (refs. 1, 2,11,12 para revisiones).

A pesar de tal importancia, existe una considerable inconsistencia en las ubicaciones anatómicas de los centros de conectomas funcionales entre los estudios existentes. Por ejemplo, los componentes de la red en modo predeterminado (DMN) se han informado con frecuencia como concentradores de conectomas, pero el patrón espacial es muy variable entre los estudios. En particular, varios estudios han mostrado centros altamente conectados en las regiones parietales laterales de la DMN7,8,13,14, mientras que otros han informado estructuras de la línea media de la DMN15,16,17,18,19. Varios trabajos identificaron regiones sensoriomotoras y visuales primarias como centros de conectomas13,14,16,17,18,19, pero otros no replicaron estos hallazgos7,8,15. Las regiones subcorticales, como el tálamo y la amígdala, también se han informado de manera inconsistente como centros8,15,16,18 y no centros7,13,14,17,19. Por lo tanto, la consistencia y la reproducibilidad de los concentradores de conectomas funcionales han sido difíciles de establecer hasta la fecha, lo que puede atribuirse al tamaño inadecuado de la muestra y a las diferencias en el escáner de imágenes, el protocolo de imágenes, el procesamiento de datos y las estrategias de análisis de conectomas. Aquí, nuestro objetivo fue establecer un modelo de metanálisis armonizado para identificar centros de conectomas funcionales robustos en adultos jóvenes sanos mediante la combinación de múltiples cohortes con protocolos uniformes para la garantía de calidad de datos, procesamiento de imágenes y análisis de conectomas.

Una vez que se identifiquen los centros robustos del conectoma, examinaremos más a fondo sus firmas genéticas. Está bien demostrado que la arquitectura del conectoma del cerebro humano es heredable, como la conectividad funcional de la DMN20 y la optimización de la rentabilidad21. Además, los conectomas funcionales pueden ser regulados por la variación genotípica tanto durante el reposo22 como en tareas cognitivas23, especialmente involucrando la DMN22,23 y la red frontoparietal (FPN)23. La creciente evidencia también sugiere una correspondencia espacial entre los perfiles transcriptómicos y las arquitecturas del conectoma24,25,26 (ref. 27 para revisión). Por lo tanto, razonamos que los robustos centros de conectomas macroscópicos podrían estar asociados con firmas genéticas microscópicas. Esclarecer estas firmas genéticas beneficiará sustancialmente nuestra comprensión de cómo surgen los centros de conectoma en el desarrollo, funcionan en la cognición compleja y están involucrados en la enfermedad.

Para abordar estos problemas, proporcionamos, según nuestro conocimiento, el primer análisis metaconeconómico armonizado en todo el mundo de centros cerebrales funcionales mediante la agrupación de un conjunto de datos de IRM funcional en estado de reposo (rsfMRI) de gran muestra de 5212 adultos jóvenes sanos (de 18 años). –36 años, 2377 hombres) en 61 cohortes independientes. Identificamos centros de conectomas funcionales altamente consistentes y reproducibles en múltiples regiones heteromodales y unimodales, con los hallazgos más sólidos en varias regiones parietales laterales. Estos concentradores de conectomas mostraron perfiles de conectividad únicos y heterogéneos para brindar soporte para comunicaciones tanto dentro como entre redes. Para descubrir las firmas genéticas que subyacen a estos centros de conectomas, llevamos a cabo enfoques de aprendizaje automático para distinguir los centros de conectomas de los que no lo son utilizando datos transcriptómicos del Allen Human Brain Atlas (AHBA), exploramos sus evoluciones de desarrollo con el BrainSpan Atlas y evaluamos su relevancia neural. contextualizándolos en relación con los patrones de neuroimagen establecidos. Demostramos que estos robustos centros de conectomas estaban asociados con un patrón transcriptómico espaciotemporal dominado por genes enriquecidos para la vía de señalización de neuropéptidos, procesos de neurodesarrollo y procesos metabólicos.

Antes del metanálisis, construimos una matriz de conectoma funcional en forma de vóxeles para cada individuo mediante el cálculo del coeficiente de correlación de Pearson entre las series temporales de rsfMRI preprocesadas de todos los pares de vóxeles de materia gris (47 619 vóxeles). Luego, la fuerza de conectividad funcional (FCS) de cada vóxel se calculó como la suma de los pesos de conexión entre el vóxel dado y todos los demás vóxeles. Este mapa FCS resultante se normalizó aún más con respecto a su media y desviación estándar a través de voxels7. Para cada cohorte, realizamos un modelo lineal general en estos mapas FCS normalizados para reducir los efectos de la edad y el sexo. Como resultado, obtuvimos un mapa FCS medio y su correspondiente mapa de varianza para cada cohorte que se utilizó para metanálisis posteriores.

Para identificar los centros de conectoma más consistentes, realizamos un metanálisis de efectos aleatorios de vóxel en los mapas FCS de media y varianza de las 61 cohortes. Dicho análisis abordó la heterogeneidad entre cohortes de los conectomas funcionales, lo que resultó en un patrón FCS robusto (Fig. 1a) y su correspondiente mapa de error estándar (SE) (Fig. 1b). Luego, identificamos centros de conectomas consistentes cuyos valores de FCS fueron significativamente (p < 0.001, tamaño de grupo > 200 mm3) más altos que la media global (es decir, cero) usando un mapa de valor Z de vóxel calculado al dividir el mapa de FCS por el mapa de SE. Para determinar las significancias estadísticas de estos valores Z observados, se realizó una prueba de permutación no paramétrica28 con 10 000 iteraciones. Finalmente, estimamos los tamaños del efecto voxelwise utilizando la métrica d de Cohen calculada al dividir el mapa de valores Z por la raíz cuadrada del número de cohorte (Fig. 1c). Según parcelaciones previas de redes cerebrales29,30, estos vóxeles centrales identificados (15 461 vóxeles) se distribuyeron espacialmente en múltiples redes cerebrales, incluida la DMN (27,5 %), la red de atención dorsal (DAN) (16,5 %), la FPN (15,9 %), red de atención ventral (VAN) (15,6%), red somatomotora (SMN) (14,4%) y red visual (VIS) (9,9%) (Fig. 1d). Usando un procedimiento de localización de máximos locales, identificamos 35 centros cerebrales robustos en 61 cohortes (Fig. 1c y Tabla 1), que involucran varias áreas heteromodales y unimodales. Específicamente, los hallazgos más sólidos residían en varias regiones parietales laterales, incluida la circunvolución postcentral ventral bilateral, la circunvolución supramarginal y la circunvolución angular.

a, b Patrón sólido de FCS (a) y su correspondiente mapa de varianza (error estándar, SE) (b) estimado mediante un metanálisis armonizado de efectos aleatorios de vóxel en 61 cohortes. c Los concentradores de conectomas funcionales más consistentes (p < 0.001, tamaño de grupo > 200 mm3). Las esferas blancas representan picos centrales. a–c au unidad arbitraria. d Distribución de vóxeles de concentrador en ocho redes cerebrales a gran escala. Los recuadros representan las siete redes corticales a gran escala29. Red subcortical SUB, red límbica LIMB.

Durante la identificación de los centros de conectoma altamente consistentes anteriores, el metanálisis de efectos aleatorios reveló una alta heterogeneidad de FCS entre las cohortes (Fig. 2a). El gráfico de la función de distribución acumulativa muestra más del 95 % de vóxeles con I2 (puntuación de heterogeneidad) superior al 50 % (Fig. 2b), lo que indica una alta heterogeneidad entre las cohortes en casi todas las áreas del cerebro (ver también la Fig. 1 complementaria). Para determinar si los centros de conectoma identificados aquí están dominados por ciertas cohortes o son reproducibles entre cohortes e individuos, realizamos un análisis de validación de exclusión de una cohorte y un análisis de conjunción entre sujetos/cohortes.

a Medida de heterogeneidad I2 estimada a través del metanálisis de efectos aleatorios. b Gráfica de la función de distribución acumulativa de I2. c Mapa de calor de los desplazamientos de los 35 picos centrales después de dejar fuera una cohorte. d Gráfica de barras de la probabilidad entre los 35 picos centrales cuyo desplazamiento fue inferior a 6 mm después de dejar fuera una cohorte. e, f Mapa de probabilidad de ocurrencia del centro (HOP) en todos los sujetos (e) y todas las cohortes (f). Las líneas blancas delimitan los límites de los centros identificados en la Fig. 1c. g, h Coeficiente de Dice de los centros identificados en la Fig. 1c en comparación con los N principales (número de vóxeles de los centros identificados en la Fig. 1c) vóxeles con los valores más altos de probabilidad de aparición de centros en sujetos seleccionados al azar (g) y cohortes seleccionadas al azar ( h). El sombreado azul representa la desviación estándar en 2000 selecciones aleatorias.

Repetimos el procedimiento de identificación del centro de metanálisis armonizado anterior después de dejar fuera una cohorte a la vez. La comparación de los centros identificados usando todas las cohortes (Fig. 1c) con aquellos después de dejar fuera una cohorte obtuvo coeficientes de Dice extremadamente altos (media ± sd: 0.990 ± 0.006; rango: 0.966-0.997). Para los picos centrales, dejar una cohorte fuera resultó en muy pocos desplazamientos (en su mayoría menos de 6 mm, Fig. 2c, d). Por lo tanto, los centros de conectomas identificados utilizando las 61 cohortes no estaban dominados por cohortes específicas.

Definimos los N principales (N = 15,461, que es el número de vóxeles de centros en la Fig. 1c) vóxeles con los valores de FCS más altos de un sujeto o una cohorte como centros de conectoma para ese sujeto o esa cohorte. Luego, para cada vóxel, evaluamos los valores de probabilidad de ocurrencia del centro entre sujetos y cohortes. Los centros identificados que utilizan todas las cohortes se superpusieron en gran medida con los N vóxeles superiores con los valores de probabilidad de aparición de centros más altos tanto en todos los sujetos como en todas las cohortes, indicado por un coeficiente de Dice alto (Dice = 0.867, Fig. 2e; Dice = 0.924, Fig. 2e). .2f). Cuando los centros identificados que utilizan todas las cohortes se compararon con los N vóxeles principales con los valores de probabilidad de aparición de centros más altos en sujetos seleccionados al azar o en cohortes seleccionadas al azar, el coeficiente de Dice se acercó al 99 % de su valor máximo después de superar los 510 sujetos (Fig. 2g) y 35 cohortes (Fig. 2h), respectivamente. Esto indicó que los centros de conectoma identificados eran altamente reproducibles tanto entre cohortes como entre individuos.

El análisis de validación demostró que los resultados anteriores no dependían de los parámetros de análisis, como el umbral de conexión (Figuras complementarias 2 y 3), y no estaban determinados por el tamaño de la red cerebral a la que pertenecen31 (Figura complementaria 4), lo que sugiere la solidez de nuestros principales hallazgos.

A continuación, examinamos más a fondo si estos robustos centros cerebrales (Fig. 1c y Tabla 1) tienen perfiles de conectividad funcional distintivos que representan sus roles únicos en la comunicación de red. Para obtener perfiles de conectividad funcional sólidos y detallados de cada región central, realizamos nuevamente un metanálisis de conectividad de semilla a cerebro completo en un protocolo armonizado. Para cada una de las 35 regiones centrales, obtuvimos un mapa de tamaño del efecto d de Cohen estimado que caracteriza el patrón de conectividad robusto de todo el cerebro relevante para la región semilla en las 61 cohortes (Fig. 3). Luego dividimos el mapa de conectividad de cada hub en ocho redes cerebrales de acuerdo con las parcelaciones previas29,30, lo que resultó en una matriz de conectividad de 8×35 en la que cada columna representa el porcentaje de vóxeles de cada una de las ocho redes conectadas con un hub.

Las etiquetas de clúster se derivaron mediante la solución de agrupación jerárquica en la Fig. 4a. Las esferas blancas representan semillas centrales. Las líneas azules delimitan los límites de las siete redes corticales que se muestran en la Fig. 1d. au unidad arbitraria.

El análisis de agrupamiento jerárquico en la matriz de conectividad dividió claramente los 35 centros en tres grupos (Fig. 4a, b). El grupo I consta de 21 centros que están conectados principalmente con áreas extensas en DAN, VAN, FPN y SMN (naranja, Fig. 4c). El clúster II consta de cuatro centros que están densamente conectados con VIS (verde, Fig. 4c). El clúster III consta de 10 concentradores que tienen conexiones sólidas con DMN y LIMB (azul, Fig. 4c). De particular interés es que dentro del Grupo III, un centro frontal medio posterior izquierdo llamado área ventral 8A (8Av) muestra un perfil de conectividad distintivo en contraste con los otros nueve centros, manifestado por tener conexiones robustas con regiones FPN frontales bilaterales (Fig. 3 y Figura complementaria 5). Esto implica que el eje 8Av izquierdo es un conector clave entre la DMN y la FPN, lo que puede ser respaldado por el hallazgo reciente de un conector predeterminado de control ubicado en la circunvolución frontal media posterior32. Aunque los centros de los grupos I y III están conectados con la estructura subcortical (Fig. 4c), están conectados con diferentes núcleos subcorticales (Fig. 6 complementaria). Finalmente, mientras que todos los concentradores poseen conexiones de intrared densas, la mayoría también retiene conexiones de red sustanciales (Fig. 7 complementaria), lo que preserva la comunicación eficiente en toda la red cerebral.

un Dendrograma derivado por agrupamiento jerárquico en la matriz de porcentaje de conectividad. b Los 35 hubs se renderizaron usando tres colores diferentes de acuerdo con la solución de agrupación jerárquica. c Gráficos de radar que muestran perfiles de conectividad heterogéneos de los tres clústeres centrales.

Se entrenó un clasificador de aprendizaje automático supervisado basado en XGBoost33 y los datos transcriptómicos de 10,027 genes del AHBA34 para distinguir los concentradores de conectoma de los no concentradores (Fig. 5a). La tasa de sensibilidad, especificidad y precisión del clasificador XGBoost se estimó de manera estable al repetir el procedimiento de entrenamiento y prueba 1000 veces. Este clasificador se desempeñó mejor que el azar en las 1000 repeticiones y logró una tasa de precisión general del 65,3% (Fig. 5b). En la validación cruzada, los concentradores y no concentradores del conectoma se clasificaron con una sensibilidad del 71,1 % y una especificidad del 63,4 %, respectivamente. El procedimiento de prueba produjo una sensibilidad comparable del 69,7 % y una especificidad del 62,0 %. Después de entrenar al clasificador, se determinó la contribución de cada gen al modelo de predicción óptimo. Notamos que algunos genes clave contribuyeron dos o tres órdenes de magnitud más que otros genes (Fig. 5c y Datos complementarios 1). Las contribuciones de los 300 genes principales con las mayores contribuciones al clasificador XGBoost fueron consistentes entre las primeras 500 repeticiones y las segundas 500 repeticiones (r de Pearson = 0.958, p < 10−6, Fig. 5d), lo que sugiere una alta reproducibilidad.

un Diagrama esquemático del uso del modelo XGBoost para clasificar las muestras de cerebro como central o no central. b Rendimiento del clasificador XGBoost. Cada punto representa una repetición en a. La línea discontinua gris horizontal representa la tasa de precisión del nivel de probabilidad (50 %). La línea discontinua verde horizontal representa la tasa de precisión promedio (65,3 %) del clasificador XGBoost en 1000 repeticiones. c Gráfica de densidad de las contribuciones promedio logarítmicas de 10 027 genes en 1000 repeticiones al clasificador XGBoost. Los genes con las mayores contribuciones se consideraron genes clave. d Gráfica de regresión de las contribuciones promedio logarítmicas de los 300 genes clave principales en las primeras 500 repeticiones frente a las de las segundas 500 repeticiones. Cada punto representa un gen. e Diagrama esquemático del uso del modelo SVM para clasificar las muestras de cerebro como central o no central. f, g Tasa de precisión del clasificador SVM frente al recuento de genes clave utilizados para distinguir 382 muestras centrales de 382 muestras no centrales con la tasa más alta (f) o la tasa más baja (g) para que el clasificador XGBoost las clasifique correctamente. Cada punto representa un clasificador SVM. Las curvas negras se estimaron mediante regresión ponderada localmente. h Rendimiento del clasificador SVM. Las líneas horizontales corresponden al clasificador SVM entrenado con los 150 genes clave principales en g. Cada punto representa una repetición usando 150 genes seleccionados al azar en e. La línea discontinua gris horizontal representa la tasa de precisión del nivel de probabilidad (50 %).

Para excluir el sesgo potencial del modelo XGBoost relacionado con los genes clave que más contribuyeron, replicamos los resultados de la clasificación anterior usando otro modelo de aprendizaje automático basado en la máquina de vectores de soporte (SVM) que fue entrenada usando solo los genes clave N principales con las mayores contribuciones a el clasificador XGBoost (Fig. 5e). Debido a que no había datos disponibles para determinar cuántos genes clave eran suficientes para entrenar un clasificador SVM, examinamos el conteo N de 100 a 300. El clasificador SVM logró una tasa de precisión máxima muy alta del 91,8 % con aproximadamente los 150 genes clave principales en la tarea de clasificación más fácil (Fig. 5f) y también logró una tasa de precisión máxima razonable del 67,8% con aproximadamente los 150 genes clave principales, incluso en la tarea de clasificación más difícil (Fig. 5g). Por el contrario, los clasificadores de SVM entrenados con 150 genes seleccionados al azar se desempeñaron peor que los que usaron los 150 genes clave principales en las 1000 repeticiones (Fig. 5h).

Los análisis de validación mostraron que los clasificadores XGBoost y SVM entrenados utilizando mapas de identificación de centros sustitutos con las autocorrelaciones espaciales corregidas no se desempeñaron mejor que el nivel de probabilidad (Fig. 8 complementaria), lo que confirma que el rendimiento de los clasificadores XGBoost y SVM no fue impulsado por el efectos de la autocorrelación espacial inherentes a la localización del concentrador y los datos transcriptómicos. Por lo tanto, estos concentradores de conectomas robustos aparentemente estaban asociados con un patrón transcriptómico dominado por aproximadamente 150 genes clave.

El análisis de enriquecimiento de Gene Ontology (GO) utilizando GOrilla35 demostró que los 150 genes clave anteriores se enriquecieron principalmente en la vía de señalización de neuropéptidos (enriquecimiento de veces (FE) = 8.9, p sin corregir = 1.2 × 10−5, Datos complementarios 2). El análisis de enriquecimiento de GO usando los 10 027 genes clasificados según sus contribuciones al clasificador XGBoost también confirmó el término GO más enriquecido de la vía de señalización de neuropéptidos (FE = 5.7, p sin corregir < 10-6, Datos complementarios 3). Los 10.027 genes clasificados también se asociaron con el proceso de desarrollo (FE = 1,2), el proceso de desarrollo celular (FE = 1,3), el desarrollo de la estructura anatómica (FE = 1,3) y la arborización de la proyección neuronal (FE = 13,7) (ps sin corregir < 5,5 × 10-4, Datos complementarios 3). Especulamos que los centros de conectoma tienen un patrón transcriptómico distintivo de procesos de desarrollo neurológico en contraste con los no centros.

Repetimos el análisis de enriquecimiento GO de los 150 genes clave anteriores usando DAVID36,37 y confirmamos el término GO mayormente enriquecido de la vía de señalización de neuropéptidos (FE = 8.7, p sin corregir = 5.8 × 10−4, Datos complementarios 4). Además, hubo 10 términos GO asociados con el proceso metabólico, como la regulación positiva del proceso metabólico celular (FE = 1.4, p sin corregir = 0.031, Datos complementarios 4). El análisis de asociación de enfermedades demostró enfermedad metabólica asociada con la mayor cantidad de genes clave (60 genes, FE = 1.2, p sin corregir = 0.094, Datos complementarios 5). En consecuencia, es racional especular que los centros de conectoma tienen un patrón transcriptómico distintivo de procesos metabólicos en contraste con los no centros.

Para confirmar las dos especulaciones anteriores de los resultados del análisis de enriquecimiento de GO, examinamos las diferencias en el nivel de transcripción entre las regiones central y no central de genes previamente implicados en procesos clave del neurodesarrollo38 (Datos complementarios 6) y las principales vías metabólicas neuronales39 (fosforilación oxidativa40 y glucólisis aeróbica41, Datos 7). Las pruebas de permutación revelaron regiones centrales con niveles de transcripción significativamente más altos para genes asociados con el desarrollo de dendritas, el desarrollo de sinapsis y la glucólisis aeróbica que las regiones no centrales (pruebas de suma de rangos de Wilcoxon unilaterales, ps corregido por Bonferroni ≤ 0.032, Fig. 6a). Además, las regiones centrales tenían una tendencia débil de niveles de transcripción más bajos para los genes asociados con el desarrollo de axones, la mielinización y la migración de neuronas, y un nivel de transcripción más alto para los genes asociados con la fosforilación oxidativa (Fig. 6a). Estas diferencias en el nivel de transcripción fueron consistentes con nuestras especulaciones sobre los resultados del análisis de enriquecimiento de GO.

a Diferencias en el nivel de transcripción entre muestras centrales (n = 382) y muestras no centrales (n = 776) para genes asociados con procesos clave del neurodesarrollo38 y principales vías metabólicas neuronales39. Los bordes izquierdo y derecho de la gráfica de caja, las líneas negras verticales y los bigotes y puntos representan los percentiles 25 y 75, la mediana y los valores extremos no atípicos y atípicos, respectivamente. Las significaciones estadísticas de las pruebas de suma de rangos de Wilcoxon unilaterales se determinaron mediante 1000 pruebas de permutación y se etiquetaron con valores de p corregidos por Bonferroni. b Trayectoria de desarrollo del nivel de transcripción en regiones central y no central para genes implicados en procesos clave del neurodesarrollo38 y principales vías metabólicas neuronales39. c Las diferencias en la trayectoria de desarrollo del nivel de transcripción entre las regiones central y no central se muestran en b. MAD, la desviación absoluta mediana del nivel de transcripción en las regiones del cerebro. w semana posconcepcional, y año posnatal, au unidad arbitraria.

Estos resultados transcriptómicos anteriores se derivaron del AHBA, un conjunto de datos transcriptómicos para adultos. Para explorar sus evoluciones de desarrollo, inspeccionamos la trayectoria de desarrollo del nivel de transcripción en regiones centrales y no centrales, respectivamente, utilizando BrainSpan Atlas42. Observamos trayectorias de desarrollo divergentes del nivel de transcripción entre las regiones central y no central en estos procesos clave de desarrollo neurológico y las principales vías metabólicas neuronales (Fig. 6b y Fig. 9a complementaria). La magnitud de las diferencias en la trayectoria de desarrollo entre las regiones central y no central supera continuamente la desviación absoluta media del nivel de transcripción en las regiones del cerebro durante algunos períodos (Fig. 6c y Fig. 9b complementaria), lo que sugiere una tendencia de mayor diferencia de lo esperado. Específicamente, las regiones centrales tienen niveles de transcripción más altos para la migración de neuronas durante el período fetal tardío, niveles de transcripción más altos para el desarrollo de dendritas y sinapsis desde la niñez tardía hasta la adolescencia media, y niveles de transcripción más bajos para el desarrollo de axones y mielinización desde la mitad de la adolescencia. desde la infancia hasta la adolescencia tardía que las regiones no centrales. Estos resultados concuerdan con la observación de cortezas somatosensoriales, auditivas y visuales primarias (V1/V2) con menor densidad de sinapsis pero mayor mielinización que el área prefrontal43,44. Además, las regiones centrales tienen niveles de transcripción más altos que las regiones no centrales para la glucólisis aeróbica desde el período de la primera infancia. Estos análisis de transcriptomas lograron resultados convergentes entre AHBA y BrainSpan Atlas.

Juntos, los concentradores de conectomas funcionales tienen un patrón transcriptómico espaciotemporalmente distintivo en contraste con los no concentradores, que está dominado por genes involucrados en la vía de señalización de neuropéptidos, procesos de neurodesarrollo y procesos metabólicos.

Para evaluar la relevancia neuronal del patrón transcriptómico identificado anteriormente que subyace a los centros de conectomas funcionales, lo contextualizamos en relación con los mapas de neuroimagen establecidos anteriormente. El patrón transcriptómico identificado está dominado por genes con el mayor enriquecimiento para la vía de señalización de neuropéptidos. Teniendo en cuenta que los neuropéptidos son un tipo principal de neurotransmisor indirecto ampliamente distribuido en el sistema nervioso central humano y su función vital en la modulación de la transmisión excitadora e inhibidora directa45, es racional especular que existen diferencias aparentes en los sistemas de neurotransmisores entre las regiones central y no central. . Mediante el uso de mapas de neurotransmisores derivados de la tomografía por emisión de positrones y la tomografía computarizada por emisión de fotón único46, encontramos que las regiones centrales tienen una mayor densidad de GABAa, glutamato, opioide mu, cannabinoide, dopamina D2 y receptor de serotonina y transportador de norepinefrina, pero una densidad más baja de transportador de dopamina y fluorodopa que las regiones sin centro (pruebas de suma de rangos de Wilcoxon unilaterales, ps corregido por Bonferroni ≤ 0.015, Fig. 7a).

a–c Diferencias entre las regiones central (roja) y no central (azul) en la densidad del receptor y transportador de neurotransmisores (a, vóxeles centrales n = 15 461, vóxeles no centrales n = 32 158), número de fibra para diferentes contenedores de longitud de fibra ( b, vértices centrales n = 25 944, vértices no centrales n = 33 195), y tasa metabólica de oxígeno, glucólisis aeróbica y suministro de sangre (c, regiones centrales n = 29, regiones no centrales n = 60). Para cada diagrama de violín, las líneas grises discontinuas representan los percentiles 25 y 75, la línea gris sólida representa el valor medio. Las significaciones estadísticas de las pruebas de suma de rangos de Wilcoxon unilaterales se determinaron mediante 1000 pruebas de permutación y se etiquetaron con valores de p corregidos por Bonferroni. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001. au unidad arbitraria. d Gráfica de regresión del valor d de Cohen del centro del conectoma frente al valor d de Cohen de la atrofia del grosor cortical en 68 áreas corticales para ocho trastornos. El valor d de Cohen positivo indica adelgazamiento del grosor cortical en los pacientes. Cada punto representa un área cortical. Las significaciones estadísticas de los coeficientes de correlación de Pearson se determinaron mediante 1000 pruebas de permutación y se etiquetaron con valores de p no corregidos.

La evidencia creciente ha sugerido una sorprendente correspondencia espacial entre el perfil transcriptómico y la conectividad estructural en el cerebro humano27. Especulamos que las diferencias anteriores en el transcriptoma a microescala entre regiones centrales y no centrales en procesos clave del desarrollo neurológico pueden dar lugar a diferencias en el perfil de conectividad estructural a macroescala. Usando un conjunto de datos de perfiles de longitud de fibra47, observamos que las regiones centrales poseen más fibras con una longitud superior a 40 mm, pero menos fibras con una longitud inferior a 40 mm (pruebas de suma de rangos de Wilcoxon unilaterales, ps corregido por Bonferroni ≤ 0,007, Fig. 7b), lo que sugiere una configuración de fibra más compleja en las regiones centrales.

Los análisis de transcriptoma anteriores han mostrado un mayor nivel de transcripción de fosforilación oxidativa y glucólisis aeróbica en las regiones centrales que en las no centrales. Validamos esta observación utilizando un conjunto de datos de metabolismo derivado de la tomografía por emisión de positrones48 y descubrimos que las regiones centrales no solo tienen una tasa metabólica más alta que las regiones no centrales en la fosforilación oxidativa (indicada por la tasa metabólica cerebral de oxígeno) y la glucólisis aeróbica (indicada por el índice glucolítico). índice), pero también tienen más suministro de sangre (indicado por el flujo sanguíneo cerebral) (pruebas de suma de rangos de Wilcoxon unilaterales, ps corregida por Bonferroni < 0.001, Fig. 7c). Esto está de acuerdo con observaciones previas de un estrecho acoplamiento entre FCS y el suministro de sangre1,49.

Además, también notamos que los 150 genes clave anteriores están enriquecidos para varios trastornos psiquiátricos (FE = 3.5, p no corregido = 5.5 × 10−4, Datos complementarios 5). Este hallazgo está de acuerdo con las observaciones previas de las regiones centrales que son el objetivo preferencial de los trastornos neuropsiquiátricos5,6,7,8. Esto implica que los concentradores de conectoma pueden tener una susceptibilidad diferente a los trastornos neuropsiquiátricos en contraste con los no concentradores. Lo validamos realizando un análisis de asociación entre el tamaño del efecto del centro del conectoma y el tamaño del efecto de la atrofia del grosor cortical en trastornos neuropsiquiátricos50. Observamos que la d de Cohen del centro del conectoma está negativamente correlacionada con la d de Cohen de la atrofia del espesor cortical en el síndrome de deleción 22q (r de Pearson = −0,292, p sin corregir = 0,009) y el trastorno del espectro autista (r de Pearson = −0,333, p sin corregir = 0,019), pero se correlacionó positivamente con la d de Cohen de atrofia del espesor cortical en el trastorno bipolar (r de Pearson = 0,418, p sin corregir = 0,003) y esquizofrenia (r de Pearson = 0,247, p sin corregir = 0,040) (Fig. 7d). Esto sugiere que los concentradores de conectoma tienen una tendencia a una mayor susceptibilidad a la atrofia del espesor cortical en el trastorno bipolar y la esquizofrenia, pero una menor susceptibilidad a la atrofia del espesor cortical en el síndrome de deleción 22q y el trastorno del espectro autista que los no concentradores.

Usando un análisis meta-conectómico armonizado en todo el mundo de 5212 adultos jóvenes sanos en 61 cohortes, proporcionamos, según nuestro conocimiento, la primera descripción de centros de conectomas funcionales altamente consistentes y reproducibles en el cerebro humano en reposo. Usando datos transcriptómicos de AHBA y BrainSpan Atlas, informamos que estos centros de conectoma robustos tienen un patrón transcriptómico distintivo espaciotemporalmente en contraste con las regiones que no son centros. Estos resultados mejoraron nuestro conocimiento de la solidez de los centros de conectomas funcionales macroscópicos y sus posibles sustratos celulares y moleculares.

Los informes existentes han mostrado localizaciones de centros en gran parte inconsistentes y menos reproducibles7,8,13,14,15,16,17,18,19, que pueden surgir de la alta heterogeneidad en los sujetos incluidos, la adquisición de datos y las estrategias de análisis entre los estudios. Para disminuir estos posibles factores de confusión, empleamos criterios estrictos de inclusión de participantes que incluían solo a adultos jóvenes sanos de 18 a 36 años y adoptamos protocolos de análisis de conectoma y preprocesamiento de datos armonizados en todas las cohortes. Sin embargo, el metanálisis de efectos aleatorios reveló una gran heterogeneidad entre las cohortes en casi todas las áreas del cerebro, lo que implicaba que la heterogeneidad de los escáneres de imágenes y/o los protocolos de imágenes podría ser una causa importante de resultados inconsistentes y menos reproducibles en estudios anteriores. Por lo tanto, nuestro estudio fue indispensable al realizar un modelo de metanálisis armonizado de efectos aleatorios en el que se consideraron tanto la variación intracohorte (es decir, los errores de muestreo) como la heterogeneidad intercohorte51. Además, nuestros resultados de validación mostraron que la distribución espacial de los centros de conectomas funcionales fue relativamente estable cuando se utilizaron más de 510 sujetos y 35 cohortes, lo que demuestra que 5212 sujetos de 61 cohortes fueron adecuados para minimizar los efectos de los errores de muestreo y la heterogeneidad entre las cohortes. Teniendo en cuenta solo docenas de sujetos en la mayoría de los estudios anteriores7,8,13,14,15,17,19, la baja potencia estadística atribuida a sujetos inadecuados podría ser otra causa de localizaciones anteriores inconsistentes y menos reproducibles. Por último, utilizamos protocolos armonizados de procesamiento de imágenes y análisis de conectomas entre cohortes, lo que evitó la variación metodológica y redujo los posibles defectos metodológicos que no se habían resuelto en estudios anteriores. Ver una discusión de extensión en la Nota complementaria 1.

Los presentes resultados demostraron que los 35 concentradores de conectomas altamente consistentes y reproducibles muestran perfiles de conectividad funcional heterogéneos, formando tres grupos. Veintiún hubs (Cluster I) están conectados con áreas extensas en el DAN, VAN, FPN y SMN. Investigaciones previas indicaron que son regiones centrales de la DAN (AIP izquierda, 7PC derecha, 7Am izquierda, PFt bilateral, FEF izquierda, 6a bilateral, 6v derecha y FST derecha)29,52, VAN (43 izquierda, FOP4 izquierda, 46, 6r derecha, PF derecha, PFop izquierda, SCEF izquierda, 5mv derecha)29,52 y FPN (p9-46v izquierda y IFSa derecha)29,53. Además, las regiones centrales involucradas en la vía sensoriomotora (VIP derecha, FST derecha, 7Am izquierda y FEF izquierda)54 también están conectadas con la corteza de asociación visual, actuando como conectores entre el VIS y el SMN, DAN y VAN. El flujo de información a lo largo de las cortezas visual primaria, de asociación visual y sensoriomotora de nivel superior lo llevan a cabo los cuatro centros occipitales (Grupo II) VMV1 izquierdo, V4 derecho y V3A bilateral que están todos densamente conectados con el VIS y porciones del SMN, DAN y VAN. Esto está respaldado por el informe de sus densas conexiones con el sistema visual y la región SMN del campo ocular frontal, la región DAN de la corteza parietal superior y la región VAN del opérculo parietal y la ínsula anterior55 y también se alinea con el papel de sus regiones homólogas en la corteza cerebral de primates no humanos54. Los 10 hubs restantes (Cluster III) están todos ubicados en regiones DMN canónicas56. Uno de ellos, el concentrador 8Av izquierdo, está fuertemente conectado con las regiones DMN y FPN prefrontal lateral, actuando como un conector entre DMN y FPN. Esto puede ser respaldado por el hallazgo reciente de un conector predeterminado de control ubicado en la circunvolución frontal media posterior32 y también puede ser un caso de la hipótesis de subredes interdigitadas paralelas57 donde la circunvolución frontal media posterior está conectada con una subred de la DMN y algunos regiones de la FPN. Esta observación ofrece una interpretación complementaria crucial a la suposición convencional de que la DMN está anticorrelacionada con otras redes56. Teniendo en cuenta que la comunicación entre la DMN y otras redes es de particular relevancia para los trastornos neuropsiquiátricos58, como los trastornos del espectro autista59, especulamos que el eje 8Av izquierdo puede ser una región objetivo prometedora para las intervenciones terapéuticas.

Demostramos que estos centros cerebrales robustos tienen un patrón transcriptómico espaciotemporalmente distintivo dominado por genes con el mayor enriquecimiento para la vía de señalización de neuropéptidos. Debido a que los neuropéptidos son un tipo principal de neurotransmisor indirecto que está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central humano45, las vías de señalización neuropeptídica sólidas son indispensables para una transducción de señales sinápticas eficiente que sostenga conexiones funcionales densas y flexibles de las regiones centrales. Esto también está respaldado por nuestra observación de las diferencias en el receptor de neurotransmisores y la densidad del transportador entre las regiones central y no central. Además, las regiones centrales tienen niveles de transcripción más altos para las principales vías metabólicas neuronales en contraste con las regiones no centrales. Esto es razonable porque las actividades sinápticas masivas en las regiones centrales exigen altos costos metabólicos y materiales, lo que está de acuerdo con nuestra observación de más suministro de sangre y niveles más altos de fosforilación oxidativa y glucólisis aeróbica en las regiones centrales. Esto también es consistente con observaciones previas de un estrecho acoplamiento entre FCS y el suministro de sangre1,49.

Descubrimos que los centros de conectoma poseen un patrón transcriptómico espaciotemporalmente distintivo de procesos clave del desarrollo neurológico en contraste con los no centros. Específicamente, los centros de conectomas tienen niveles de transcripción más altos para el desarrollo de dendritas y sinapsis y niveles de transcripción más bajos para el desarrollo de axones y la mielinización durante la infancia, la adolescencia y la edad adulta. Estos hallazgos son compatibles con observaciones previas del área prefrontal que tiene una densidad de sinapsis más alta pero una mielinización más baja que las cortezas primarias somatosensorial, auditiva y visual (V1/V2)43,44. Se necesitan niveles de transcripción más altos para el desarrollo de dendritas y sinapsis en las regiones centrales para la sobreproducción de sinapsis que se eliminarán selectivamente en función de la demanda del entorno y se estabilizarán gradualmente antes de la maduración completa60, que se ha propuesto como el principal mecanismo para crear diversas conexiones neuronales. más allá de su determinación genética60. Los niveles de transcripción más bajos para el desarrollo de axones y la mielinización prolongarán el período de mielinización en las regiones centrales, lo que caracteriza una fase de maduración retrasada61. El marcado retraso de la maduración anatómica en las cortezas parietal lateral y prefrontal humana se ha observado con frecuencia tanto en el desarrollo humano62,63 como en la evolución de los primates61, lo que brinda más oportunidades para el aprendizaje social para establecer diversos circuitos neuronales que contribuyen a nuestras capacidades cognitivas complejas63 y específicas de la especie61 . También observamos niveles de transcripción más altos para la migración de neuronas en regiones centrales desde el período fetal medio hasta la primera infancia. Esto está de acuerdo con el informe de la extensa migración de neuronas jóvenes que persiste durante varios meses después del nacimiento en la corteza frontal humana64. Mientras tanto, la migración y el posicionamiento laminar final de las neuronas posmitóticas están regulados por factores de transcripción comunes65, lo que sugiere que un nivel de transcripción más alto para la migración de neuronas en las regiones centrales facilita la construcción de una conectividad interlaminar más compleja. Estas divergencias a microescala de los procesos clave del desarrollo neurológico pueden dar como resultado un perfil de conectividad estructural a macroescala más complejo en las regiones centrales.

El neurodesarrollo humano es un proceso complejo y prolongado, durante el cual el transcriptoma del cerebro humano requiere una regulación espaciotemporal precisa38. Por lo tanto, además de contribuir a nuestras capacidades cognitivas complejas, las diferencias espaciotemporales en el patrón transcriptómico del neurodesarrollo entre las regiones central y no central también pueden aumentar la susceptibilidad del conectoma cerebral a los trastornos neuropsiquiátricos61,63, lo que significa una pequeña alteración en la magnitud o el momento de este patrón transcriptómico puede tener consecuencias a largo plazo en la topografía anatómica del cerebro o en la activación funcional. Esto está en línea con el resultado de que varios trastornos psiquiátricos son la enfermedad más importante asociada con los 150 genes clave principales y también está respaldado por nuestra observación de las diferencias en la susceptibilidad a la atrofia del grosor cortical en los trastornos neuropsiquiátricos entre las regiones central y no central. Esto implica que descubrir el intrincado patrón transcriptómico, los diversos circuitos neuronales, la topografía anatómica y la activación funcional de los centros del conectoma proporcionan rutas cruciales y prometedoras para comprender los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a los trastornos del neurodesarrollo, como los trastornos del espectro autista38,59 y la esquizofrenia5,38,61, 63.

Es de destacar que realizamos un análisis de asociación transcriptoma-conectoma utilizando enfoques de aprendizaje automático en los que se implementaron operaciones matemáticas no lineales en lugar de operaciones lineales, como correlación lineal24, regresión lineal25 o mínimos cuadrados parciales26. Se ha argumentado que las observaciones de la asociación espacial transcriptoma-conectoma tienen una alta tasa de falsos positivos a través de la regresión lineal66 y la correlación lineal67 y pueden desplazarse en gran medida hacia el primer eje del componente principal del conjunto de datos a través de mínimos cuadrados parciales68. Estas investigaciones implican que los resultados previos de la asociación transcriptoma-conectoma mediante operaciones matemáticas lineales pueden incluir observaciones de falsos positivos elevados que son independientes de las mediciones del conectoma, como genes enriquecidos para canales iónicos24,25,26. Por el contrario, la alta reproducibilidad en diferentes modelos de aprendizaje automático y en diferentes herramientas de análisis de enriquecimiento de GO y los resultados convergentes de AHBA y BrainSpan Atlas hicieron muy poco probable que nuestros hallazgos fueran observaciones falsas positivas.

Algunos resultados del presente estudio deben interpretarse con cautela debido a cuestiones metodológicas. En primer lugar, identificamos los concentradores de conectoma robustos utilizando datos rsfMRI preprocesados ​​con regresión de señal global debido a su gran promesa en la minimización de artefactos fisiológicos en conectomas funcionales69. El análisis de validación demostró que la distribución central identificada sin regresión de señal global probablemente se derivó de artefactos fisiológicos en lugar de actividad neuronal en curso (Nota complementaria 2 y Figura complementaria 10). En segundo lugar, llevamos a cabo un análisis de conectomas basado en vóxeles para comparar directamente nuestros resultados con los informes basados ​​en vóxeles existentes7,8,14,15,16,17,18,19 y aumentar la sensibilidad de identificar espacialmente focal (p. ej., vóxeles). -tamaño) hubs70. Los efectos del análisis basado en la parcelación70 y en la superficie71 en las ubicaciones de los centros deben resolverse en estudios futuros. En tercer lugar, el conjunto de datos de AHBA solo incluye genes humanos parciales, de los cuales aproximadamente la mitad se excluyeron en el preprocesamiento de datos34, lo que puede haber inducido observaciones incompletas en nuestro análisis basado en datos. Finalmente, nuestros resultados de la firma transcriptómica abordaron solo la asociación entre los centros de conectoma y los patrones transcriptómicos y no exploraron la causalidad entre ellos. Explorar mecanismos más detallados que subyacen a esta asociación es atractivo y puede ser practicable para cerebros de primates no humanos en estudios futuros.

Recopilamos un conjunto de datos de rsfMRI de muestra grande (N = 7202) de plataformas públicas de intercambio de datos y cohortes internas, que consta de 73 cohortes de Asia, Europa, América del Norte y Australia. Los datos de cada cohorte se recopilaron con el consentimiento informado por escrito de los participantes y con la aprobación de las juntas de revisión institucionales locales respectivas.

Primero revisamos los datos de resonancia magnética estructural potenciados en T1 para todos los participantes con la ayuda de un neurorradiólogo y un neurólogo clínico para confirmar que no hay lesiones identificables o anomalías estructurales (p. ej., atrofia regional y quiste aracnoideo en la fosa craneal posterior). Todos los datos de rsfMRI para los participantes restantes se preprocesaron de forma rutinaria utilizando SPM12 v6470 y GRETNA72 v2.0.0 con una canalización uniforme. Para cada individuo, descartamos los primeros 10 volúmenes para la estabilización del campo magnético y la adaptación del participante al escáner. A continuación, se corrigió el tiempo de corte dentro de cada volumen. Para corregir el movimiento de la cabeza, todos los volúmenes se realinearon a la imagen media. Los participantes con un movimiento significativo de la cabeza (traslación superior a 3 mm o rotación superior a 3° en cualquier dirección) se excluyeron de los análisis posteriores. Luego, todos los volúmenes se normalizaron al espacio isotrópico de 3 mm del Instituto Neurológico de Montreal (MNI) utilizando la plantilla EPI proporcionada por SPM12. Los volúmenes normalizados se suavizaron espacialmente utilizando un núcleo gaussiano de 6 mm de ancho completo a la mitad del máximo. Después de eso, la serie temporal de cada vóxel se sometió al procedimiento de eliminación de tendencia lineal, regresión de señal molesta (24 parámetros de movimiento de la cabeza, materia blanca, líquido cefalorraquídeo y señales cerebrales globales) y filtrado de paso de banda temporal (0,01–0,1 Hz) . Finalmente, se realizó un lavado para minimizar los efectos del movimiento de la cabeza73. Específicamente, los volúmenes con desplazamiento en el marco superior a 0,5 mm y sus volúmenes adyacentes (1 hacia atrás y 2 hacia adelante) se reemplazaron con datos interpolados linealmente. Se excluyeron los participantes con más del 25 % de los volúmenes interpolados. En particular, el tiempo de corte no se corrigió en la cohorte del Proyecto Human Connectome debido a la adquisición multibanda74. Para los participantes con más de una exploración rsfMRI, usamos solo una de ellas. Para reducir los efectos potenciales del desarrollo y el envejecimiento en nuestros resultados, restringimos nuestro análisis a adultos jóvenes sanos de 18 a 36 años. Para asegurar suficiente poder estadístico, se descartaron doce cohortes por tener menos de 10 participantes que pasaron los controles de calidad. Después de estos estrictos controles de calidad, incluimos datos de rsfMRI preprocesados ​​de 5212 adultos jóvenes sanos (2377 hombres) de 61 cohortes independientes en el análisis final. El tamaño de la muestra y los rangos de edad de cada cohorte se resumen en la figura 8. Los datos complementarios 8 brindan información detallada sobre las cohortes individuales.

Las líneas negras verticales representan el valor medio. Los bordes izquierdo y derecho de los recuadros cada vez más estrechos representan los cuartos, octavos, dieciseisavos inferior y superior, etc. M/F macho/hembra.

Para cada individuo, construimos una matriz de conectoma funcional por vóxeles calculando el coeficiente de correlación de Pearson entre las series de tiempo de rsfMRI preprocesadas de todos los pares de vóxeles dentro de una máscara de materia gris predefinida (47,619 vóxeles). La máscara de materia gris se dividió en siete redes corticales a gran escala29 y una red subcortical30. El cerebelo no se incluyó debido a la cobertura en gran medida incompleta durante la exploración rsfMRI en la mayoría de las cohortes. Las conexiones funcionales negativas fueron excluidas de nuestro análisis debido a interpretaciones neurobiológicamente ambiguas75. Para reducir aún más el sesgo del ruido de la señal y, al mismo tiempo, evitar el efecto de posibles señales compartidas entre vóxeles cercanos, tanto las conexiones débiles (r de Pearson < 0,1) como las conexiones que terminan dentro de los 20 mm se establecieron en cero76. Validamos el umbral de conexiones débiles usando 0.05 y 0.2 (Figuras complementarias 2 y 3). Para cada vóxel, calculamos el FCS como la suma de los pesos de conexión entre el vóxel dado y todos los demás vóxeles. Normalizamos aún más este mapa FCS resultante con respecto a su media y desviación estándar a través de voxels7.

Para cada cohorte, realizamos un modelo lineal general en estos mapas FCS normalizados para reducir los efectos de la edad y el sexo. Para cada vóxel, construimos el modelo lineal general como:

FCSi, Agei, Sexi y εi indican FCS, edad, sexo y residual del i-ésimo individuo, respectivamente. MeanAge indica la edad media de esa cohorte. β0 indica la FCS media de esa cohorte. El modelo lineal general exportó un mapa FCS medio y su correspondiente mapa de varianza para cada cohorte.

Los mapas FCS de media y varianza de las 61 cohortes se sometieron a un modelo de metanálisis de efectos aleatorios51 para abordar la heterogeneidad de los conectomas funcionales entre las cohortes. En la siguiente sección se proporcionó un breve resumen del metanálisis de efectos aleatorios. Los procedimientos computacionales detallados se describen en el libro51. Esto resultó en un patrón FCS consistente (Fig. 1a) y su mapa SE correspondiente (Fig. 1b). Comparamos el FCS de cada vóxel con el promedio de todo el cerebro (es decir, cero) usando un valor Z y el tamaño del efecto estimado usando la métrica d de Cohen51:

k es el número de cohortes en el metanálisis.

En línea con un estudio previo de metanálisis de neuroimagen77, realizamos 10 000 pruebas de permutación no paramétricas unilaterales28 para asignar un valor p al valor Z observado. Para cada iteración, después de aleatorizar la correspondencia espacial entre los mapas FCS medios de las cohortes (no se modificó la correspondencia espacial entre el mapa FCS medio de una cohorte y su mapa de varianza), repetimos el procedimiento de cálculo del metanálisis de efectos aleatorios para cada vóxel. y extrajo el valor Z máximo de todos los vóxeles para construir una distribución nula. Se asignó un valor p a cada vóxel comparando el valor Z observado con la distribución nula. Para un nivel de significación estadística por debajo de 0,05, este valor de p sigue de cerca el umbral de Bonferroni28.

Finalmente, definimos los centros de conectomas funcionales como regiones del cerebro con un valor de p inferior a 0.001 y un tamaño de grupo superior a 200 mm3 (Fig. 1c). Los umbrales del valor de p y el tamaño del conglomerado fueron similares con el algoritmo de estimación de probabilidad de activación77. Extrajimos las coordenadas MNI para cada valor Z pico local que termina más allá de 15 mm dentro de cada grupo cerebral usando el comando wb_command -volume-extrema en Connectome Workbench v1.4.2.

Para cada vóxel, Mi, SDi y Ni indican el valor de la división media y estándar y el número de participantes de la i-ésima cohorte, respectivamente. El peso original asignado a la i-ésima cohorte es el inverso de su varianza:

La heterogeneidad entre las medias de las cohortes se calculó como:

El valor esperado de Q son los grados de libertad:

donde k es el número de cohortes en el metanálisis. Por lo tanto, la varianza estimada de la distribución media de la cohorte se calculó como:

El porcentaje de variabilidad total que refleja heterogeneidad entre cohortes se calculó como:

El peso asignado a la i-ésima cohorte se actualizó como:

El resultado del metanálisis de efectos aleatorios se calculó como:

La varianza de M* se estimó como:

El error estándar de M* se calculó como:

Este modelo de metanálisis de efectos aleatorios exportó un valor medio M*, su valor de error estándar correspondiente SEM* y la puntuación de heterogeneidad I2.

Modelamos cada región semilla del concentrador como una esfera con un radio de 6 mm centrado en el pico del concentrador y calculamos los coeficientes de correlación de Pearson entre la serie de tiempo rsfMRI preprocesada de la región semilla y la serie de tiempo de todos los vóxeles de materia gris. La serie temporal de la región semilla se calculó promediando la serie temporal de todos los vóxeles de materia gris en la esfera semilla. Estos coeficientes de correlación se transformaron aún más en la z de Fisher para la normalidad.

Para cada cohorte, realizamos un modelo lineal general en estos mapas de valores z de Fisher para reducir los efectos de la edad y el sexo. Para cada vóxel, construimos el modelo lineal general como:

El zi de Fisher, Agei, Sexi y εi indican el z de Fisher, la edad, el sexo y el residuo del i-ésimo individuo, respectivamente. MeanAge indica la edad media de esa cohorte. β0 indica el valor medio de z de Fisher de esa cohorte. El modelo lineal general exportó un mapa de valor z medio de Fisher y su correspondiente mapa de varianza para cada cohorte.

Los mapas de valor z de Fisher de la media y la varianza de las 61 cohortes se sometieron al modelo de metanálisis de efectos aleatorios51 para abordar la heterogeneidad de las conexiones funcionales entre las cohortes, lo que dio como resultado un patrón z de Fisher sólido y su correspondiente mapa SE. Comparamos el valor z de Fisher de cada vóxel con cero usando un valor Z y estimamos el tamaño del efecto usando la métrica d de Cohen51:

k es el número de cohortes en el metanálisis.

Realizamos 10.000 pruebas de permutación no paramétricas unilaterales28 para asignar un valor p al valor Z observado. Para cada iteración, después de aleatorizar la correspondencia espacial entre los mapas de valores z de Fisher de la media de las cohortes (no se modificó la correspondencia espacial entre el mapa de valores z de Fisher de la media de una cohorte y su mapa de varianza), repetimos el procedimiento de cálculo de los meta-efectos aleatorios. análisis para cada vóxel y extrajo el valor Z máximo de todos los vóxeles para construir una distribución nula. Luego, asignamos un valor p a cada vóxel comparando el valor Z observado con la distribución nula.

Finalmente, definimos el mapa de conectividad funcional más consistente como regiones cerebrales con un valor de p inferior a 0,001 y un tamaño de grupo superior a 200 mm3 (Fig. 3). Para ilustrar el mapa de conectividad del centro 8Av izquierdo, también mapeamos su región contralateral en el mapa de conectividad de la región 8Av derecha (Fig. 5 complementaria).

Para abordar el efecto del tamaño de la red, primero dividimos el mapa de conectividad funcional más consistente de cada concentrador en las ocho redes cerebrales mencionadas anteriormente y representamos el perfil de conectividad funcional de un concentrador como el porcentaje de vóxeles de cada una de las ocho redes conectadas con él. Por lo tanto, obtuvimos una matriz de conectividad de 8 × 35 con cada columna que representa el porcentaje de vóxel de cada una de las ocho redes conectadas con un concentrador (Fig. 4a). Luego, la matriz de conectividad de 8 × 35 se sometió a un modelo de agrupación jerárquica para obtener un árbol de agrupación jerárquica aglomerativa (Fig. 4a) que indica la similitud de estos perfiles de conectividad funcional. Implementamos un modelo de agrupamiento jerárquico utilizando la función de vinculación de MATLAB R2013a con parámetros predeterminados.

Entrenamos clasificadores de aprendizaje automático basados ​​en XGBoost33 y SVM para distinguir los concentradores de conectoma de los no concentradores utilizando características transcriptómicas del conjunto de datos AHBA preprocesado34 (Fig. 5). El conjunto de datos original de AHBA consta de datos de expresión de micromatrices de más de 20 000 genes en 3702 muestras de cerebro espacialmente distintas tomadas de seis donantes adultos neurotípicos78. Solo dos de los seis donantes fueron muestreados de ambos hemisferios y los otros cuatro fueron muestreados solo del hemisferio izquierdo. Debido a que no se identificó una diferencia hemisférica estadísticamente significativa en el conjunto de datos AHBA original78, un estudio anterior34 proporcionó un conjunto de datos AHBA preprocesado disponible públicamente que incluye datos transcriptómicos de 10 027 genes de 1285 muestras corticales izquierdas. Los pasos de preprocesamiento tomados por el estudio34 incluyen principalmente la re-anotación de sonda a gen, el filtrado de datos basado en la intensidad, la selección de la sonda, la contabilidad de la variabilidad individual y el filtrado de genes. De las 1285 muestras, 382 se identificaron como muestras centrales y 776 como muestras no centrales según sus coordenadas MNI y el mapa de identificación de centros en la Fig. 1c. Las 127 muestras restantes no se incluyeron en nuestro análisis porque estaban fuera de nuestra máscara de materia gris. Las muestras de cerebro utilizadas en nuestro análisis se enumeran en Datos complementarios 9.

Construimos un clasificador de aprendizaje automático supervisado basado en XGBoost, un sistema escalable de refuerzo de árboles con eficiencia de recursos de última generación y un rendimiento superior en muchos desafíos de aprendizaje automático33, para distinguir muestras centrales de muestras que no son centrales utilizando datos transcriptómicos de 10,027 genes. del conjunto de datos AHBA preprocesado. Usamos cantidades iguales de muestras positivas (muestras concentradas) y muestras negativas (muestras no concentradas) en el procedimiento de entrenamiento del clasificador para garantizar que el clasificador óptimo no tuviera sesgo hacia ningún tipo de muestra. Para equilibrar la complejidad del tiempo y la precisión de la predicción, entrenamos el clasificador con 300 muestras centrales seleccionadas al azar y 300 muestras no centrales seleccionadas al azar y lo probamos con las 82 muestras centrales restantes y las 476 muestras no centrales (Fig. 5a). La contribución de cada gen al modelo de predicción óptimo se determinó después de entrenar al clasificador. Con base en la experiencia previa79, realizamos un procedimiento de validación cruzada de 30 veces para identificar el número óptimo de iteraciones de entrenamiento del modelo. La sensibilidad, la especificidad y la tasa de precisión del clasificador XGBoost y la contribución de cada gen a los resultados de la clasificación se estimaron de manera estable repitiendo las muestras de entrenamiento seleccionadas aleatoriamente, la validación cruzada y los procedimientos de prueba y entrenamiento del clasificador 1000 veces. Implementamos XGBoost usando el paquete XGBoost33 v1.2.0.1 en R 4.0.2 con los siguientes parámetros: nrounds = 1500, early_stopping_rounds = 50, eta = 0.05, Objective = "binary:logistic".

Para excluir el sesgo potencial del modelo XGBoost relacionado con los genes clave contribuidos en su mayoría, reproducimos los resultados de la clasificación utilizando otro modelo de aprendizaje automático basado en SVM (Fig. 5e). En lugar de usar las características transcriptómicas de los 10 027 genes, solo usamos los genes con las mayores contribuciones al clasificador XGBoost para entrenar el clasificador SVM. Si los genes clave con las mayores contribuciones a los resultados de la clasificación son independientes del modelo XGBoost, el clasificador SVM logrará una tasa de precisión comparable o superior a la del clasificador XGBoost debido a la exclusión de genes redundantes cuya contribución a los resultados de la clasificación es insignificante. De acuerdo con el modelo XGBoost, usamos cantidades iguales de muestras centrales y muestras no centrales en el procedimiento de entrenamiento del clasificador. Para la tarea de clasificación más fácil, el clasificador SVM fue entrenado para distinguir las 382 muestras centrales de las 382 muestras no centrales con la tasa más alta para ser clasificadas correctamente por el clasificador XGBoost. Para la tarea de clasificación más difícil, el clasificador SVM fue entrenado para distinguir todas las 382 muestras centrales de las 382 muestras no centrales con la tasa más baja para ser clasificadas correctamente por el clasificador XGBoost. Para equilibrar la complejidad del tiempo y la precisión de la predicción, realizamos un procedimiento de validación cruzada de 382 veces para obtener el clasificador SVM óptimo. Implementamos SVM usando la función svm del paquete scikit-learn80 v0.23.2 en Python 3.8.3 con parámetros predeterminados.

Para excluir el efecto potencial de la autocorrelación espacial inherente a los datos transcriptómicos y la localización del concentrador, repetimos los procedimientos de prueba y entrenamiento de los clasificadores XGBoost y SVM descritos anteriormente utilizando identificaciones de concentrador sustitutas con las autocorrelaciones espaciales corregidas mediante un modelo generativo81. Como se muestra en la Fig. 8a complementaria, primero construimos un mapa de valor Z sustituto con la autocorrelación espacial corregida usando un modelo generativo81 basado en el mapa de valor Z sin umbral correspondiente al mapa de identificación de centro en la Fig. 1c. Luego, para las 1158 muestras de cerebro AHBA dentro de nuestra máscara de materia gris, asignamos las 382 muestras con los valores Z sustitutos más altos como muestras centrales y las 776 muestras con los valores Z sustitutos más bajos como muestras no centrales. Para el clasificador XGBoost, entrenamos al clasificador con 300 muestras centrales sustitutas seleccionadas al azar y 300 muestras no centrales sustitutas seleccionadas al azar usando datos transcriptómicos de 10 027 genes del conjunto de datos AHBA preprocesado y lo probamos con las 82 muestras centrales sustitutas restantes y 476 no centrales sustitutas -muestras centrales. Realizamos un procedimiento de validación cruzada de 30 veces para identificar el número óptimo de iteraciones de entrenamiento del modelo. Implementamos XGBoost usando el paquete XGBoost33 v1.2.0.1 en R 4.0.2 con los siguientes parámetros: nrounds = 1500, early_stopping_rounds = 50, eta = 0.05, Objective = "binary:logistic". Para el clasificador SVM, construimos un clasificador SVM supervisado a través de un procedimiento de validación cruzada de 382 veces para distinguir las 382 muestras centrales sustitutas de las 382 muestras no centrales sustitutas seleccionadas al azar utilizando los datos transcriptómicos de los 150 genes principales enumerados en Datos complementarios 1 Implementamos SVM usando la función svm del paquete scikit-learn80 v0.23.2 en Python 3.8.3 con parámetros predeterminados. Finalmente, repetimos la generación de identificación del concentrador sustituto, el entrenamiento y prueba del clasificador XGBoost y los procedimientos de entrenamiento del clasificador SVM 1000 veces.

Los 150 genes clave principales (datos complementarios 1) que contribuyeron principalmente a los resultados de la clasificación se enviaron a análisis de enriquecimiento GO utilizando GOrilla35 y DAVID36,37 v6.8. Realizamos dos análisis de enriquecimiento GO utilizando GOrilla. El primer análisis utilizó los 150 genes clave como lista objetivo y los 10 027 genes como lista de antecedentes. El segundo análisis utilizó los 10.027 genes clasificados según sus contribuciones al clasificador XGBoost. Es de destacar que realizamos análisis de enriquecimiento GO para las tres categorías de ontología: proceso biológico, función molecular y componente celular. Sin embargo, solo el análisis del proceso biológico arrojó términos GO significativos. Repetimos el análisis de enriquecimiento GO para el proceso biológico utilizando DAVID con los 150 genes clave como lista objetivo y los 10 027 genes como lista de fondo. Además, también realizamos un análisis de enriquecimiento GO para la asociación de enfermedades utilizando DAVID con los 150 genes clave como lista objetivo y los 10 027 genes como lista de antecedentes.

Con base en los resultados del análisis de enriquecimiento de GO, probamos las diferencias en el nivel de transcripción para los conjuntos de genes involucrados en los procesos clave del neurodesarrollo38 (Datos complementarios 6) y las principales vías metabólicas neuronales39 (fosforilación oxidativa40 y glucólisis aeróbica41, Datos complementarios 7) entre los centros de conectoma y los no centros a través de uno Prueba de suma de rangos de Wilcoxon bilateral. De acuerdo con estudios previos 38,41, utilizamos el primer componente principal del nivel de transcripción de cada conjunto de genes para trazar y realizar el análisis estadístico (Fig. 6a). Con fines ilustrativos, normalizamos el primer componente principal del nivel de transcripción de cada conjunto de genes con respecto a sus valores mínimo y máximo en todas las muestras de cerebro en el rango 0-1.

Para explorar los detalles del desarrollo, inspeccionamos la trayectoria de desarrollo del nivel de transcripción de los conjuntos de genes anteriores (Datos complementarios 6 y 7) en regiones centrales y no centrales, respectivamente, utilizando BrainSpan Atlas42. El BrainSpan Atlas normalizado se generó utilizando 524 muestras cerebrales de 42 donantes con edades comprendidas entre las ocho semanas posteriores a la concepción y los 40 años posteriores al nacimiento, incluidos los datos transcriptómicos de 52 376 genes de 11 áreas neocorticales y cinco regiones adicionales del cerebro humano. Las regiones del cerebro utilizadas en nuestro análisis se enumeran en Datos complementarios 10. Trazamos la trayectoria de desarrollo utilizando una regresión ponderada localmente al suavizar el primer componente principal del nivel de transcripción de cada conjunto de genes contra log2 [días posteriores a la concepción] como en un estudio anterior38 (Fig. 6b). Para la mayoría de los períodos de desarrollo, solo hay no más de cinco muestras de cerebro central y 10 muestras de cerebro no central a una edad específica (Fig. 11 complementaria). Un tamaño tan pequeño y simple hace que sea prácticamente imposible determinar el nivel de significancia estadística de la diferencia en el nivel de transcripción entre las regiones central y no central a una edad específica. Comparamos la magnitud de las diferencias en la trayectoria de desarrollo entre las regiones centrales y no centrales con la desviación absoluta media del nivel de transcripción en las regiones del cerebro a una edad específica (Fig. 6c). La magnitud de las diferencias en la trayectoria de desarrollo que superan la desviación absoluta media indica una tendencia de mayor diferencia en el nivel de transcripción entre las regiones central y no central de lo esperado a una edad específica. Cabe destacar que, considerando las aparentes diferencias transcriptómicas en comparación con la neocorteza38, excluimos el cuerpo estriado, el núcleo mediodorsal del tálamo y la corteza cerebelosa en el análisis de la trayectoria del desarrollo, pero no la amígdala y el hipocampo cuyas trayectorias de desarrollo del nivel de transcripción son más similares a las del neocorteza que a las de otras estructuras subcorticales38. El análisis que utilizó solo regiones neocorticales reveló resultados similares (Fig. 9 complementaria).

Evaluamos la relevancia neuronal del patrón transcriptómico identificado anteriormente que subyace a los centros de conectomas funcionales al contextualizarlo en relación con los patrones de neuroimagen establecidos del neurotransmisor46, la longitud de la fibra cortical47, el metabolismo cerebral48 y la atrofia del grosor cortical en los trastornos neuropsiquiátricos50.

La caja de herramientas JuSpace46 proporcionó 15 mapas de densidad de receptores y transportadores de neurotransmisores en el espacio de volumen MNI. Para cada uno de los 15 mapas de densidad, probamos la diferencia de densidad entre los vóxeles centrales y no centrales a través de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon unilateral (Fig. 7a). Con fines ilustrativos, normalizamos el valor de la densidad con respecto a su mediana y la desviación absoluta de la mediana entre los vóxeles.

El conjunto de datos de perfiles de longitud de fibra cortical47 proporcionó datos de número de fibra en diferentes contenedores de longitud en un espacio de superficie cerebral estándar. Volvimos a muestrear la máscara de distribución del centro identificada en la Fig. 1c desde el espacio de volumen MNI al espacio de la superficie del cerebro estándar proporcionado por el conjunto de datos47 y probamos la diferencia en el número de fibra entre los vértices del centro y los que no lo son para cada intervalo de longitud a través del rango de Wilcoxon unilateral. prueba de suma (Fig. 7b). Con fines ilustrativos, normalizamos el valor del número de fibra con respecto a su media y desviación estándar entre vóxeles.

El conjunto de datos del metabolismo cerebral proporcionado por el estudio de tomografía por emisión de positrones48 se asignó a 82 áreas de Brodmann en un espacio de superficie cerebral estándar y siete estructuras subcorticales en el espacio de volumen MNI. Primero volvimos a muestrear la máscara de distribución del centro identificada en la Fig. 1c desde el espacio de volumen MNI al espacio de la superficie del cerebro estándar proporcionado por el conjunto de datos48 e identificamos las áreas de Brodmann con más del 50% de vértices dentro de la máscara de distribución del centro como regiones del centro. Luego, identificamos estructuras subcorticales con más del 50 % de vóxeles dentro de la máscara de distribución central como regiones centrales. Después de eso, examinamos las diferencias entre las regiones centrales y no centrales en las mediciones metabólicas del suministro de sangre (el flujo sanguíneo cerebral), la fosforilación oxidativa (la tasa metabólica cerebral de oxígeno) y la glucólisis aeróbica (el índice glucolítico) a través de Wilcoxon unilateral. prueba de suma de rangos (Fig. 7c).

El valor d de Cohen de la atrofia del grosor cortical en los trastornos neuropsiquiátricos se asignó a 68 áreas corticales en un espacio de superficie cerebral estándar50. Primero volvimos a muestrear el mapa d de Cohen sin umbral del centro del conectoma en la Fig. 1c desde el espacio de volumen MNI al espacio estándar de la superficie del cerebro proporcionado por el conjunto de datos50 y calculamos el valor d de Cohen para cada una de las 68 áreas corticales promediando el valor d de Cohen en los vértices dentro de cada área cortical. Luego, calculamos el coeficiente de correlación de Pearson entre el valor d de Cohen del centro del conectoma y el valor d de Cohen de la atrofia del grosor cortical en 68 áreas corticales para cada uno de los ocho trastornos (Fig. 7d). Para reducir los efectos potenciales del desarrollo en nuestros resultados, utilizamos datos de atrofia del grosor cortical de adultos para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno bipolar, trastorno depresivo mayor y trastorno obsesivo-compulsivo.

Realizamos análisis estadísticos utilizando MATLAB R2013a. Las significaciones estadísticas de los grupos de cerebros en las Figs. 1c y 3 y las Figs. complementarias. 2c, 3c, 5 y 10a se determinaron comparando los valores Z observados con sus distribuciones nulas correspondientes construidas por las 10 000 pruebas de permutación no paramétricas unilaterales mencionadas anteriormente28. Para determinar las significaciones estadísticas de las pruebas de suma de rangos de Wilcoxon unilaterales en las Figs. 6a, 7a-c y la Fig. 10e complementaria, construimos 1000 mapas de identificación de centros sustitutos con las autocorrelaciones espaciales corregidas usando un modelo generativo81 y estadísticas de suma de rango de cálculo repetido usando estos mapas de identificación de centros sustitutos para construir una distribución nula. Luego, los valores p de estas estadísticas de suma de rangos se determinaron comparando los valores observados con sus distribuciones nulas correspondientes y se corrigieron por Bonferroni. Mapas de identificación de centros sustitutos para las Figs. 6a y 7a–c se construyeron con base en el mapa de identificación del concentrador en la Fig. 1c. Los mapas de identificación de centros sustitutos para la figura complementaria 10e se construyeron en función del mapa de identificación de centros en la figura complementaria 10a. Para determinar las significaciones estadísticas de los coeficientes de correlación de Pearson en la Fig. 7d, construimos 1000 mapas sustitutos del mapa d de Cohen sin umbral en la Fig. 1c con las autocorrelaciones espaciales corregidas usando un modelo generativo81 y calculando repetidamente los coeficientes de correlación de Pearson usando estos coeficientes d de Cohen sustitutos. mapas para construir una distribución nula. Luego, los valores p de estos coeficientes de correlación de Pearson se determinaron comparando los valores observados con sus correspondientes distribuciones nulas.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de investigación de Nature vinculado a este artículo.

Los datos de resonancia magnética de las primeras 60 cohortes enumeradas en Datos complementarios 8 están disponibles en la Iniciativa internacional de intercambio de datos de neuroimagen (http://fcon_1000.projects.nitrc.org), Brain Genomics Superstruct Project82 (https://doi.org/ 10.7910/DVN/25833), Human Connectome Project (https://www.humanconnectome.org), MPI-Leipzig Mind-Brain-Body Project (https://openneuro.org/datasets/ds000221) y Age-ility Project (https://www.nitrc.org/projects/age-ility). Los datos de resonancia magnética de la cohorte de PKU están en uso activo por parte del laboratorio de informes y estarán disponibles del autor correspondiente a pedido razonable. El conjunto de datos AHBA preprocesado está disponible en https://doi.org/10.6084/m9.figshare.6852911. El conjunto de datos normalizado de BrainSpan Atlas está disponible en http://brainspan.org/static/download.html. Los mapas de densidad de receptores y transportadores de neurotransmisores proporcionados por la caja de herramientas JuSpace46 están disponibles en https://github.com/juryxy/JuSpace. El conjunto de datos de perfiles de longitud de fibra47 está disponible en https://balsa.wustl.edu/study/1K3l. El conjunto de datos de atrofia del espesor cortical proporcionado por ENIGMA Toolbox50 está disponible en https://github.com/MICA-MNI/ENIGMA. Los datos de origen numérico para reproducir todos los paneles de figuras están disponibles en https://doi.org/10.6084/m9.figshare.21194128.

El código para reproducir los resultados y visualizaciones de este manuscrito está disponible en Zenodo83. Los paquetes de software utilizados en este manuscrito incluyen MATLAB R2013a (https://www.mathworks.com/products/matlab.html), SPM12 v6470 (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/ spm12), GRETNA72 v2.0.0 (https://www.nitrc.org/projects/gretna), Connectome Workbench v1.4.2 (https://www.humanconnectome.org/software/connectome-workbench), cifti-matlab v2 (https://github.com/Washington-University/cifti-matlab), R 4.0.2 (https://www.r-project.org), paquete XGBoost33 v1.2.0.1 (https://cran. r-project.org/web/packages/xgboost), Python 3.8.3 (https://www.python.org) y scikit-learn package80 v0.23.2 (https://scikit-learn.org). Las herramientas de análisis en línea utilizadas en este manuscrito incluyen GOrilla35 (http://cbl-gorilla.cs.technion.ac.il) y DAVID36,37 v6.8 (https://david.ncifcrf.gov).

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Agradecemos a los Dres. Huali Wang y Xiaodan Chen por la adquisición de datos de la cohorte de PKU y los Dres. Qiushi Wang y Nan Zhang por sus valiosos consejos sobre los controles de calidad de los datos de resonancia magnética. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China [82021004, 31830034 y 81620108016 a YH, 82071998 y 81671767 a MX, 81971690 a XL, 81801783 a TZ], Premio a la perfección de teclado nacional de cambio [T2015027 a YH], YH], YH], YH], YH], TECHA NACIONAL. y Proyecto de Desarrollo [2018YFA0701402 a YH], Programa Beijing Nova [Z191100001119023 a MX] y Fondos de Investigación Fundamental para las Universidades Centrales [2020NTST29 a MX].

Laboratorio Estatal Clave de Neurociencia Cognitiva y Aprendizaje, Universidad Normal de Beijing, Beijing, China

Zhilei Xu, Mingrui Xia, Xindi Wang, Tengda Zhao y Yong He

Laboratorio clave de imágenes cerebrales y conectómica de Beijing, Universidad Normal de Beijing, Beijing, China

Zhilei Xu, Mingrui Xia, Xindi Wang, Tengda Zhao y Yong He

Instituto IDG/McGovern para la Investigación del Cerebro, Universidad Normal de Beijing, Beijing, China

Zhilei Xu, Mingrui Xia, Xindi Wang, Tengda Zhao y Yong He

Escuela de Ciencias de Sistemas, Universidad Normal de Beijing, Beijing, China

Xuhong Liao

Instituto Chino para la Investigación del Cerebro, Beijing, China

Yong él

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Conceptualización: ZX, YH; Metodología: ZX, YH, MX, XW, XL, TZ; Investigación: ZX; Visualización: ZX; Supervisión: YH; Redacción—borrador original: ZX, YH; Redacción: revisión y edición: YH, ZX, MX, XL, TZ, XW

Correspondencia a Yong He.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Communications Biology agradece a los revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Editor principal de manejo: George Inglis. Los informes de los revisores están disponibles.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Reimpresiones y permisos

Xu, Z., Xia, M., Wang, X. et al. El análisis meta-conectómico mapea centros de conectomas funcionales consistentes, reproducibles y transcripcionalmente relevantes en el cerebro humano. Commun Biol 5, 1056 (2022). https://doi.org/10.1038/s42003-022-04028-x

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Recibido: 28 abril 2022

Aceptado: 23 de septiembre de 2022

Publicado: 04 octubre 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-022-04028-x

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