Terapia CAR T, ¿una nueva terapia prometedora para la esclerosis múltiple?

May 17, 2023

Imagen conceptual de una neurona de esclerosis múltiple.

Aquí describimos el uso de la terapia CAR T para tratar la esclerosis múltiple en ratones. Las entregas anteriores analizan los fundamentos de CAR T y sus aplicaciones para los cánceres de células B, el mieloma múltiple, el lupus, la artritis reumatoide y el corazón, así como el uso de interruptores de anticuerpos para controlar la activación de las células CAR T y nuevas investigaciones sobre la terapia combinada CRISPR/CAR T. .

Un estudio de ratones realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington sugiere que la terapia CAR T ofrece una nueva oportunidad para tratar y posiblemente curar la esclerosis múltiple.

Alrededor de 1 millón de personas en los Estados Unidos tienen esta enfermedad autoinmune. Los síntomas que surgen (entumecimiento, visión doble y temblor, entre otros) afectan el cerebro y los nervios y pueden potencialmente incapacitarlos. Las opciones de tratamiento disponibles solo solucionan el problema y no lo curan. La terapia CAR T puede ayudar a reconstruir algunas pistas que faltan. Si bien la terapia es mejor conocida por sus usos contra el cáncer, recientemente se ha mostrado prometedora para tratar otras enfermedades autoinmunes, como el lupus y la artritis reumatoide. Aquí, los investigadores extienden este potencial a la esclerosis múltiple en su modelo animal de la enfermedad, un paso esperanzador hacia el éxito final en humanos.

¿Qué es la esclerosis múltiple?

La esclerosis múltiple (EM) ocurre cuando el sistema inmunitario percibe erróneamente las propias células del cuerpo como una amenaza. Los glóbulos blancos llamados células T colaboradoras o células CD4+ se vuelven rebeldes y se dirigen a la cubierta externa de los nervios. Esta cubierta, similar al aislamiento de los cables, protege la fibra nerviosa en el interior (vea la Figura 1). Cuando están dañados, los nervios no pueden enviar correctamente señales eléctricas a otras partes del cuerpo y, por lo tanto, impiden la comunicación entre el cerebro, la médula espinal y otras partes del cuerpo.

La degradación de la vaina nerviosa, también conocida como desmielinización, manifiesta signos variables de persona a persona. El daño nervioso relacionado con la esclerosis múltiple comúnmente causa entumecimiento y hormigueo, fatiga o problemas de visión, entre otros síntomas. Aunque las opciones de tratamiento, como los esteroides o la fisioterapia, pueden aliviar los brotes y las recaídas de la EM, aún no ha aparecido una cura.

FIGURA 1: Con la esclerosis múltiple, el sistema inmunitario se dirige a la cubierta exterior que cubre el nervio y... [+] expone la fibra nerviosa. Esto puede causar una variedad de síntomas que incluyen entumecimiento, hormigueo y dolor.

Las células CAR T se dirigen a la autoinmunidad

Un estudio reciente publicado en Science Immunology se basa en una posible cura para la esclerosis múltiple mediante el uso de la terapia CAR T. La terapia se basa en las células T del receptor de antígeno quimérico para detectar y destruir las células malignas dentro del cuerpo del paciente.

Para crear células CAR T, los científicos conectan nuevos receptores a las células T asesinas extraídas de un paciente; por lo general, esto combina el poder de detección de un anticuerpo con la maquinaria de las células T asesinas. La célula CAR T, una vez reinfundida en el cuerpo, posee una mayor capacidad para reconocer y destruir células con una etiqueta biológica específica, también conocida como antígeno.

Este diseño de CAR T ha demostrado su eficacia contra el cáncer, pero no se puede aplicar a la autoinmunidad sin cambiar primero el receptor de antígeno quimérico. En lugar de dirigirse a los antígenos en la superficie de las células cancerosas, la célula T con CAR ahora debe dirigirse a las células T auxiliares autorreactivas que perpetúan la enfermedad autoinmune.

Diseño de células CAR T para esclerosis múltiple

Para este estudio, los investigadores crearon un receptor de antígeno quimérico que puede unirse a los receptores de células T auxiliares relacionados con la EM en ratones. Las moléculas de señalización permanecieron igual que de costumbre. Sin embargo, un complejo proteico reemplazó la región de detección de antígenos derivados de anticuerpos que se ve con frecuencia.

La Figura 2 ilustra este diseño. Utiliza una molécula principal de histocompatibilidad de clase II (MHC II), una estructura que no se encuentra en las células T asesinas, junto con un péptido unido por un conector flexible. El equipo descubrió que podían cambiar fácilmente la presentación y, por lo tanto, la orientación de este complejo de proteínas, lo que apunta a la naturaleza adaptable del diseño. Programaron las células CAR T para que se dirigieran inicialmente a MOG, una proteína que se encuentra en la superficie de la mielina a la que reaccionan las células T auxiliares patógenas en modelos de ratones con esclerosis múltiple.

FIGURA 2: Esquema de un péptido/receptor de antígeno quimérico de clase II de histocompatibilidad principal (pMHC... [+] II CAR). El dominio de señalización consta de una molécula CD3ζ y una molécula coestimuladora CD28. El dominio pMHC II se puede cambiar y personalizar según el alelo deseado.

Éxito de la terapia CAR T

Los investigadores probaron la eficiencia de este diseño en varias etapas. Primero confirmaron que el diseño básico de células CAR T que se ve en la Figura 2 podría dirigirse a las células T auxiliares con receptores específicos en ratones. Incluso sin prácticas estándar como el agotamiento de linfocitos, las células CAR T eliminaron casi todas las células T para las que estaban programadas.

La terapia solo encontró un éxito parcial en ratones inducidos con una enfermedad autoinmune para imitar la esclerosis múltiple en humanos. Las células CAR T no eliminaron eficientemente su primer objetivo: las células T 2D2 conocidas por inducir esclerosis múltiple en animales. Los autores conjeturaron que, debido a la baja afinidad entre estas células T auxiliares dañinas y las células T MOG CAR, las células no se unen fuertemente entre sí y, por lo tanto, influyen en la respuesta.

Sorprendentemente, la terapia limitó significativamente la gravedad de la enfermedad cuando se inyectó a la primera señal de enfermedad. Entonces, aunque las células T con CAR no lograron agotar de manera eficiente las células T auxiliares patógenas de baja afinidad, reaccionaron más fácilmente a las células T alternas que pueden causar enfermedades.

Luego, el equipo modificó el diseño de las células CAR T para respaldar aún más la supervivencia de las células. Al hacer esto, las células CAR T ganaron una mayor sensibilidad a las células T auxiliares específicas de MOG de baja y alta afinidad.

A través de este proceso, los investigadores descubrieron un mecanismo de dos partes que impulsa la esclerosis múltiple en los animales. Con base en las respuestas de la terapia CAR T, el equipo se dio cuenta de que las células T patógenas de mayor afinidad parecen iniciar la enfermedad, mientras que sus contrapartes de menor afinidad parecen perpetuar la condición. Como resultado, el uso más completo de las células CAR T tiene en cuenta las diferentes etapas de la enfermedad.

Trascendencia

Este modelo de ratón de terapia CAR T deja espacio para la esperanza de una cura largamente buscada para la esclerosis múltiple. Los investigadores crearon con éxito células T CAR que pueden dirigirse a las células T auxiliares de baja y alta afinidad responsables de la esclerosis múltiple en ratones. A partir de estas observaciones, la terapia CAR T podría usarse estratégicamente para prevenir enfermedades o mitigar los síntomas existentes. Si se traduce a humanos, la terapia CAR T podría administrarse para prevenir brotes de EM o para abordar completamente los síntomas ya existentes.