Apuntando a la función de la vejiga con la red

May 28, 2023

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 11179 (2022) Citar este artículo

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La reorganización disfuncional profunda de las redes espinales y la pérdida extensa de continuidad funcional después de una lesión de la médula espinal (SCI) no ha impedido que las personas logren una actividad voluntaria coordinada y obtengan un control autonómico multisistémico. La función de la vejiga se ve reforzada por enfoques, como la estimulación epidural de la médula espinal (scES) que modula y fortalece los circuitos intactos, incluso en casos de LME clínicamente completa. Se desconoce si los parámetros de scES configurados específicamente para modular la actividad del tracto urinario inferior (LUT) podrían mejorar tanto el almacenamiento como el vaciado de la vejiga. Los estudios de mapeo funcional de la vejiga, realizados durante la cistometría de llenado, identificaron parámetros específicos de scES que mejoraron la distensibilidad de la vejiga, al mismo tiempo que mantuvieron la presión arterial estable, y permitieron el inicio de la micción en siete personas con LME motora completa. Utilizando imágenes de resonancia magnética de alta resolución y modelado de elementos finitos, se identificaron y trazaron como mapas de calor estructuras neuroanatómicas específicas responsables de modular la función de la vejiga. Los datos de este ensayo clínico piloto indican que la neuromodulación scES que se enfoca en la distensibilidad de la vejiga reduce la incidencia de incontinencia urinaria y proporciona un medio para mitigar la disreflexia autonómica asociada con la distensión de la vejiga. La capacidad de iniciar la micción con scES dirigidos es un paso clave para recuperar el control volitivo de la función LUT, avanzando en la aplicación y adaptabilidad de scES para la función autónoma.

La disfunción de la vejiga neurogénica es muy frecuente después de una lesión de la médula espinal (SCI)1, lo que afecta profundamente la salud y la calidad de vida2,3. La pérdida del control voluntario de la micción, consistente con una lesión del tipo de la neurona motora superior, se acompaña de hiperactividad del detrusor y disinergia del detrusor-esfínter, donde las contracciones simultáneas del detrusor y el esfínter urinario provocan una presión vesical elevada y un vaciado insuficiente4. Las principales preocupaciones urológicas que contribuyen al aumento de la morbilidad y la mortalidad incluyen incontinencia, infecciones repetidas del tracto urinario inferior (LUT) que pueden provocar sepsis, reflujo vesicoureteral crónico e hidronefrosis con progresión a insuficiencia renal5,6. Además, la LME por encima de la sexta vértebra torácica (T6) afecta los reflejos cardiovasculares, lo que provoca disreflexia autonómica (elevación repentina de la presión arterial superior a 20 mmHg por encima de la línea de base habitual7) que limita el almacenamiento de la vejiga8. El manejo estándar de la disfunción del LUT después de una SCI incluye una combinación de enfoques farmacológicos y de cateterismo para el almacenamiento y el vaciado, respectivamente, o la inserción de un catéter permanente cuando la función de la mano es limitada. Si bien estas medidas preservan la función del tracto superior, no abordan el potencial para recuperar el control de LUT y una mayor independencia con el tiempo.

La restauración de la función de la vejiga se considera de alta prioridad entre las personas con SCI9,10. Una encuesta reciente que investiga las necesidades y prioridades de los consumidores indica un fuerte deseo y voluntad de adoptar intervenciones de neuromodulación para facilitar el retorno a una función vesical más normal y ayudar a reducir las complicaciones secundarias que afectan negativamente la calidad de vida11. La estimulación epidural de la médula espinal lumbosacra (scES) combinada con un entrenamiento intensivo de recuperación basado en la actividad es uno de esos enfoques neuromoduladores que vuelve a conectar los circuitos espinales existentes por debajo del nivel de la lesión, promoviendo que los nuevos circuitos posteriores a la lesión se reorganicen de manera funcional y fisiológicamente significativa12, 13,14,15,16,17. Aprovechando la capacidad funcional inherente que comprende estos circuitos sistémicos, scES permite que los circuitos autonómicos recuperen niveles significativos de función18,19,20,21,22,23,24,25,26,27. Hemos demostrado anteriormente que scES se puede utilizar para aumentar el circuito neural lumbosacro por debajo del nivel de la lesión lo suficiente como para potenciar las ganancias en la función de la vejiga21 logradas solo a través de intervenciones de recuperación basadas en la actividad8,28. Impulsado en parte por la demanda de los consumidores, así como por un cambio de paradigma en las estrategias de rehabilitación que se centran en el retorno a la función anterior a la lesión, existe una necesidad crítica de una intervención terapéutica que apunte a restaurar la función TUI normal o incluso parcial. El estándar de atención, que incluye la terapia anticolinérgica y el cateterismo crónico, tiene altas tasas de interrupción29 y una mayor probabilidad de disminuir la distensibilidad de la vejiga con el tiempo (sonda permanente)30, respectivamente. Ambos enfoques requieren un mantenimiento de por vida y tienen efectos secundarios adversos que provocan enfermedades recurrentes y una calidad de vida reducida31. Es importante destacar que las complicaciones cardiovasculares asociadas con la desregulación autonómica posterior a la SCI interfieren directamente con la capacidad de recuperar la función de la vejiga. También se necesita un mayor desarrollo de los parámetros de estimulación y estrategias y protocolos de programación para mejorar el control de la vejiga y gestionar las interacciones del sistema cardiovascular para avanzar en los enfoques neuromoduladores.

Al igual que scES, otros enfoques de neuromodulación no quirúrgicos, como la estimulación transcutánea de la médula espinal, pueden dirigirse a múltiples sistemas (motor y autónomo) mediante la colocación seleccionada de los electrodos a lo largo de la médula espinal32,33,34,35,36,37 ,38,39. Los estudios piloto con estimulación transcutánea aplicada sobre los segmentos interespinosos de T11 y L1 durante la urodinámica indican mejoras en el almacenamiento y vaciado de la vejiga en individuos con LME motora/sensorial completa a motora incompleta32,39. La estimulación magnética transcutánea es otro enfoque no invasivo que, cuando se aplicó sobre la columna toracolumbar durante 16 semanas, permitió la micción voluntaria con volúmenes residuales posmiccionales significativamente más bajos y una menor necesidad de autocateterismo diario en 5 sujetos con LME motora completa40. La estimulación transcutánea en general también puede ser eficaz para identificar a las personas que responden a la estimulación de la médula espinal, en caso de que la implantación del dispositivo sea una opción futura, así como para probar y determinar las ubicaciones óptimas de la columna para diferentes funciones autonómicas. Desde una perspectiva clínica, la identificación de las personas que potencialmente se beneficiarán de la estimulación, así como el establecimiento de pautas y protocolos claros con respecto a la optimización y los ajustes a largo plazo de los paradigmas de estimulación, se han identificado como áreas críticas para el avance de la tecnología41. En el ensayo piloto actual, la función LUT y las respuestas de la presión arterial a la distensión de la vejiga se examinaron a través de un estudio de mapeo scES específico en una cohorte inicial de individuos (n = 7). Se encontró que los parámetros de estimulación seleccionados apropiadamente identificados a través del mapeo vesical scES modulan los reflejos espinales locales importantes tanto para el mantenimiento de la continencia urinaria como para el inicio de la micción. También se realizó un mapeo de la matriz de paletas superpuestas 5–6–5 en la médula espinal tridimensional reconstruida de cada participante para comprender mejor la variabilidad anatómica inherente de la columna vertebral con respecto al agrandamiento lumbosacro y la ubicación de la punta del cono entre los participantes. Se realizó un modelo de elementos finitos para cuantificar la densidad actual y los patrones de distribución generados por cohortes de vejiga específicas, identificando las ubicaciones óptimas de la médula espinal para modular el almacenamiento y el vaciado de la vejiga. La selectividad y la profundidad para identificar estructuras neuronales mediante scES, así como la identificación de la variabilidad anatómica entre individuos, son fundamentales para personalizar las estrategias neuromoduladoras para la parálisis. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que el mapeo vesical scES específico era necesario para acceder a las redes espinales específicas de los participantes a fin de promover ganancias individuales en la continencia vesical y los reflejos de micción.

La información clínica y demográfica de los participantes de la investigación inscritos se proporciona en la Tabla 1. Las características representadas en la tabla se determinaron desde el momento en que cada participante se inscribió en el estudio. Las edades de los participantes oscilaron entre los 26 y los 39 años (32,1 ± 4,6), con una proporción de hombres y mujeres de 6:1 y un tiempo promedio desde la lesión de 9,1 ± 2,5 años. Todos los participantes fueron evaluados como LME motora completa, con un nivel de lesión que oscilaba entre C3 y T2. Tres participantes manejaron sus vejigas con un catéter suprapúbico (SP) y cuatro participantes realizaron un cateterismo intermitente limpio (CIC).

Los valores de capacidad cistométrica máxima y los valores de presión arterial sistólica y del detrusor correspondientes obtenidos sin scES (círculos abiertos) y durante las sesiones de mapeo de scES de distensibilidad de la vejiga (BC-scES) (círculos cerrados) se trazan para aquellos que realizan CIC (Fig. 1A) y aquellos que usan SP catéteres (fig. 1B). El mapeo previo de los resultados de la vejiga (círculos abiertos) de las pruebas urodinámicas en el grupo CIC reveló una capacidad vesical promedio dentro de los rangos normativos, según las pautas de la ICS (300–600 ml, rangos óptimos en el cuadrante inferior derecho)42. Sin embargo, los valores promedio de presión del detrusor y presión arterial sistólica a máxima capacidad se elevaron por encima de los rangos normativos (40 cmH2O—presión del detrusor, cuadrantes superiores, es decir, 110–120 mmHg—presión arterial, paneles derechos20,43). Los valores de capacidad de la vejiga para el grupo SP estuvieron por debajo de los valores de almacenamiento normativos para 2/3 de los participantes. Los valores máximos de presión del detrusor y presión arterial sistólica se elevaron por encima de los rangos normativos para los 3 participantes. BC-scES mapeó parámetros específicos que promovieron un aumento en la capacidad mientras reducían la presión máxima del detrusor y las respuestas de la presión arterial sistólica a la distensión de la vejiga para ambos grupos. Las tendencias de medición para cada participante se ilustran con puntos suspensivos.

Gráficos de dispersión de las mediciones de presión-volumen obtenidas durante la urodinámica sin scES (círculos abiertos) y del mapeo con BC-scES (círculos rellenos) en participantes que usan cateterismo intermitente (A), n = 4, y en aquellos que usan catéteres suprapúbicos (B ), n = 3. Las elipses muestran el intervalo de confianza del 95 % para cada participante después de eliminar los valores atípicos. Las líneas verticales y horizontales indican los umbrales normativos para la capacidad vesical mínima y la presión máxima del detrusor, respectivamente. Las respuestas de la presión arterial a la capacidad máxima para cada participante se muestran junto a cada gráfico de presión-volumen correspondiente con rangos óptimos entre 110 y 120 mmHg indicados por líneas horizontales dobles. Tenga en cuenta el cambio hacia la capacidad normativa de la vejiga, la presión de la vejiga y/o la presión arterial con scES. BC-scES distensibilidad vesical médula espinal estimulación epidural, cmH2O centímetros de agua, ml mililitros, mmHg milímetros de mercurio.

Un ejemplo representativo de la relación presión-volumen del detrusor, las respuestas de electromiografía (EMG) del esfínter y la presión arterial sistólica sin scES y con BC-scES específico se proporciona en la Fig. 2A, B, respectivamente. Sin scES, las respuestas del detrusor al aumento del volumen de la vejiga exhibieron inestabilidad marcada por aumentos agudos y sostenidos en la presión del detrusor o hiperactividad neurogénica del detrusor (Fig. 2A). Además, la presión del detrusor se elevó por encima de los umbrales clínicamente recomendados42 para el llenado de la vejiga (> 10 cmH2O) y las presiones de punto de fuga del detrusor (> 40 cmH2O). Además, en el tiempo con cada contracción sin vaciado hubo un aumento en la presión arterial sistólica, que permaneció elevada y fuera del rango de referencia normativo (es decir, 110-120 mmHg20,43), lo que provocó el cese del llenado de la vejiga, la eliminación del volumen residual y un retorno posterior a los valores de presión arterial de prellenado. Tal inestabilidad tanto en la presión arterial sistólica como en la presión del detrusor limita la distensibilidad de la vejiga, como lo demuestran las contracciones reflejas repetidas que dan como resultado la incontinencia. Tenga en cuenta que la presión arterial y la frecuencia cardíaca de los participantes se controlaron de cerca durante las pruebas, así como los signos y síntomas de disreflexia autonómica. No hubo complicaciones como resultado de presiones arteriales más altas durante la urodinámica. Después del mapeo BC-scES, se logró una presión de llenado del detrusor estable (< 10 cmH2O) con un aumento del volumen representativo de una mejor distensibilidad de la vejiga y una mayor activación del EMG del esfínter para el mantenimiento de la continencia urinaria (Fig. 2B). La presión arterial sistólica también se mantuvo estable (es decir, 110-120 mmHg) con BC-scES óptimo.

Mejora en la distensibilidad de la vejiga utilizando parámetros específicos de scES (BC-scES). (A) Ejemplo de presión del detrusor (negro, panel superior) y capacidad de la vejiga (rojo, panel superior), EMG del esfínter (µV, panel central), presión arterial (mmHg, negro, sistólica—línea superior, diastólica—línea inferior, inferior panel) y frecuencia cardíaca (rojo, panel inferior) en ausencia de scES en un participante con LME crónica (B24); Obsérvese la hiperactividad del detrusor con incontinencia a baja capacidad y un aumento simultáneo de la presión arterial sistólica; (B) en el mismo participante usando BC-scES y parámetros ajustados para la distensibilidad de la vejiga. El mantenimiento de la distensibilidad de la vejiga (aumento de la capacidad de la vejiga sin un cambio en la presión del detrusor en respuesta al llenado de la vejiga) dependía de la intensidad (V, barra rosa) y era específico del participante. Electrodos: cátodos = negro; ánodos = rojo; inactivo = blanco.

Los parámetros óptimos de BC-scES que mejoraron la capacidad de la vejiga, al tiempo que redujeron la presión máxima del detrusor y las respuestas de la presión arterial sistólica a la distensión de la vejiga, se compararon entre los participantes en relación con los resultados obtenidos sin scES (Fig. 3A-F). Los parámetros BC-scES óptimos posteriores al mapeo en el grupo CIC dieron como resultado mejoras significativas (reducción) en la presión máxima del detrusor (p = 0,0007) y los valores máximos de presión arterial sistólica (p = 0,043) en relación con ningún scES (Fig. 3B, C) . Los parámetros BC-scES óptimos posteriores al mapeo en el grupo SP dieron como resultado una reducción significativa en la presión del detrusor en relación con ningún scES (p = 0.0315) (Fig. 3E). Consulte la Tabla 2 para conocer el cambio porcentual en cada resultado para ambos grupos. Tenga en cuenta que los parámetros BC-scES efectivos no siempre fueron de la sesión de mapeo final. En todos los participantes, se lograron mejoras en la presión del detrusor con configuraciones de alta frecuencia (es decir, > 60 Hz).

Comparación de la capacidad de la vejiga, la presión del detrusor y la presión arterial sistólica sin scES en relación con los parámetros BC-scES optimizados para participantes con cateterismo intermitente, n = 4 (A–C); y participantes con catéter suprapúbico, n = 3 (D-F). El mapeo BC-scES mejoró significativamente (redujo) la presión del detrusor y la presión arterial sistólica a máxima capacidad en aquellos que usaban cateterismo intermitente y la presión del detrusor en el grupo suprapúbico.

Se evaluó el mapeo posterior para el inicio del vacío vesical (BV-scES) durante la cistometría de llenado al 80 % del volumen del punto de fuga. No se logró la micción sin scES en ninguno de los participantes. En la figura 4A se muestra un ejemplo de registro de cistometría del intento de vaciamiento sin scES. El inicio de la micción con scES se logró en los participantes cuando se cronometró la intención y el deseo de orinar con la sensación (directa o indirecta) de vejiga llena (ejemplo, Fig. 4B), lo que demuestra la generación de una contracción del detrusor y relajación simultánea del esfínter durante la micción. Tenga en cuenta que el aumento de la intensidad se programó con la sensación del participante y el informe del deseo de orinar. Es importante destacar que la micción se programa cerca del inicio del intento, lo que genera una contracción del detrusor desde una línea de base de baja presión y el posterior retorno a la línea de base después de la micción. Los parámetros efectivos de BV-scES fueron suficientes para generar el inicio de la micción con diversos grados de eficiencia de micción (Fig. 4C). Las diferencias en la eficiencia de la micción fueron el resultado de las contracciones reflejas involuntarias de la vejiga (mapas 1 a 4) en relación con el momento en que se programó el inicio de la micción según las sensaciones de los participantes sobre la vejiga llena y el deseo de orinar (mapas 5 a 9). El mapeo de BV-scES identificó configuraciones que dependían de la frecuencia y eran distintas de BC-scES, con el inicio de la micción ocurriendo a bajas frecuencias, entre 25 y 30 Hz, para 6/7 participantes.

Mejora en la capacidad para iniciar la micción de la vejiga con BV-scES dirigido. Ejemplo de presión del detrusor (panel superior) y EMG del esfínter (µv, panel inferior) en ausencia de scES (A) en un individuo con LME crónica (B07) (Fuga: 0 mL; Capacidad: 622 mL); (B) Registro de cistometría representativo en el mismo individuo usando BV-scES y parámetros ajustados para el inicio de la micción (VE: 51,2 %, Capacidad: 496 mL); El inicio de la micción fue dependiente de la intensidad (barra rosa) y específico del participante. Tenga en cuenta el aumento de la presión del detrusor sincronizado con la relajación de la actividad EMG del esfínter y el retorno de la presión del detrusor a la línea de base. (C) Parámetros BV-scES efectivos y no efectivos para promover la micción voluntaria durante las sesiones de mapeo de urodinámica para B07. El inicio de un vacío ocurrió solo en presencia de BV-scES optimizado. Las fugas reflejas se indican como involuntarias. El gris claro indica la eficiencia de vaciado (VE) para una sola fuga/vacío y el gris oscuro indica la eficiencia de vaciado total para una sesión de mapeo cuando fueron posibles varios intentos de vaciado. Las sesiones de mapeo se realizaron aproximadamente con 1 semana de diferencia. VE = [Cantidad anulada/Anulada + Residual] × 100; Electrodos en B: cátodos = negro; ánodos = rojo; inactivo = blanco.

La cantidad máxima de carga eléctrica por segundo entregada a la médula espinal y los niveles correspondientes a los que apuntan los parámetros BC-scES y BV-scES efectivos (para participantes con datos de MRI de alta resolución disponibles) se ilustran en la Fig. 5A, B, respectivamente. La activación del agrandamiento rostral (nivel L1 de la médula espinal) al lumbosacro medio (niveles L3-L4 de la médula espinal) se superpuso para 4/5 participantes que usaron BC-scES eficaz, mientras que la activación de la región caudal (sacra) del agrandamiento lumbosacro fue efectiva para el cumplimiento de la vejiga para 1 participante (Fig. 5A). Activación de la región caudal del agrandamiento lumbosacro (niveles de la médula espinal L4-S1) usando BV-scES superpuesto para 4/5 participantes (Fig. 5B). Se requirió menos carga para un efecto de vacío en relación con un efecto de almacenamiento. En la Fig. 5C se muestra un ejemplo de un modelo 3D basado en resonancia magnética de la médula espinal en el agrandamiento lumbosacro para el participante B21 y la ubicación de la matriz de paletas scES con respecto a la médula espinal, donde la distribución de la densidad de corriente apunta a la región caudal del agrandamiento lumbosacro.

Gráficos de mapa de calor de la cantidad de porcentaje de carga eléctrica total entregada a través de cada segmento que resultó en los mejores resultados de almacenamiento de la vejiga (A) y vaciado de la vejiga (B) para cada individuo (eje x) y las áreas de la médula espinal que fueron atacadas directamente por la estimulación (eje y), así como las configuraciones de mapa correspondientes (negro: cátodos; rojo: ánodos) y parámetros de estimulación; (C) Ejemplo de modelo 3D basado en MRI de la médula espinal en el agrandamiento lumbosacro y ubicación del electrodo de paleta scES con respecto a los niveles de la médula espinal. La distribución de la densidad de corriente eléctrica se destaca con un mapa de calor. Las simulaciones se realizan utilizando la plataforma Sim4Life. BC distensibilidad de la vejiga, BV evacuación de la vejiga, L lumbar, S sacra, scES estimulación epidural de la médula espinal, T torácica.

El estudio actual investigó los efectos de scES en la función de la vejiga a través de un mapeo específico durante la cistometría de llenado. La colocación de electrodos y la dirección/extensión de la propagación de la corriente en la médula espinal objetivo de las cohortes de vejiga scES también se realizó mediante resonancia magnética de alta resolución y modelado computacional para comprender mejor las regiones neuroanatómicas responsables de mediar mejoras en la función LUT. Para aquellas personas con resonancia magnética de alta resolución disponible (n = 5), la neuromodulación de la distensibilidad de la vejiga fue principalmente efectiva cuando scES se dirigió a las regiones de la médula espinal L3-L4, mientras que el inicio de la micción mejoró en las regiones caudales de la médula espinal lumbosacra (L4-S1 ). Los efectos de almacenamiento y de vaciado dependieron de la frecuencia, con cohortes de alta frecuencia mediando la distensibilidad de la vejiga y cohortes de baja frecuencia mediando el inicio de la micción. La selección de la intensidad para el almacenamiento y la micción fue específica de cada individuo.

Se ha demostrado en múltiples estudios que la estimulación epidural dirigida a la médula espinal lumbosacra mejora la función de la vejiga en humanos con SCI crónica, incluso cuando la estimulación no se optimizó directamente para la función de la vejiga21,22,25,26,44. Nuestro trabajo anterior demostró que la función LUT se beneficia del entrenamiento de recuperación basado en actividades combinadas con scES dirigidos a caminar/estar de pie y movimiento cardiovascular/voluntario21. Si bien scES no se configuró directamente para la función de la vejiga, ni se "activó" la estimulación durante la cistometría, la optimización del estado de excitabilidad del circuito espinal humano con scES y mediante la integración de la información sensorial adecuada con el entrenamiento específico de la tarea, puede haber llevado a una mejora adaptaciones en la actividad del detrusor y facilitación somática recíproca del esfínter. Sin embargo, la presión arterial no se estabilizó por completo en respuesta a la distensión de la vejiga. Aquí mostramos que scES dirigido a la distensibilidad de la vejiga también mantuvo la presión arterial sistólica dentro de los rangos normativos durante la cistometría, probablemente debido a la supresión de la hiperactividad del detrusor en volúmenes de almacenamiento más grandes.

La evaluación de los parámetros urodinámicos durante el mapeo BC-scES reveló mejoras en la presión de llenado del detrusor y el mantenimiento de la actividad EMG del esfínter tónico, lo que dio como resultado una mejor distensibilidad de la vejiga y la estabilización de la presión arterial sistólica que fue más efectiva en las regiones lumbares superiores a medias, con L3– Los segmentos L4 parecen ser una región clave. La actividad del músculo detrusor y del esfínter uretral externo (EUS) puede ser coordinada y modulada por circuitos neurales ubicados en la médula espinal así como desde centros supraespinales45. La investigación preclínica en roedores sugiere evidencia de un centro de coordinación lumbar en los segmentos espinales L3–L4 que contribuye a la aparición del estallido de EUS y la coordinación detrusor-esfínter después de SCI46,47. Del mismo modo, las neuronas involucradas en la mediación del reflejo de la eyaculación, que involucra a los músculos periuretrales importantes para la coordinación del esfínter y la propulsión anterógrada del semen, se han identificado en los segmentos espinales L3-L4 en ratas48 y de L3-L5 en humanos49. Además, se ha demostrado que la activación de la superficie dorsal de la médula espinal con estimulación en L3 en roedores reduce la hiperactividad del detrusor50 y modula eficazmente la actividad de la USE, reduciendo la resistencia uretral y favoreciendo el vaciamiento51,52.

La activación de la matriz rostral dirigida a las regiones simpáticas lumbares superiores (L1-L2) de la médula espinal también puede ayudar a facilitar el almacenamiento de orina, promoviendo presiones intravesicales bajas y relajando el músculo detrusor durante el llenado de la vejiga. A medida que la vejiga acomoda un volumen mayor, la activación de las fibras aferentes inicia una vía refleja espinal intersegmentaria desde la médula sacra hasta la neurona simpática toracolumbar, que estimula la contracción del esfínter uretral interno e inhibe la actividad de la vejiga53. El efecto de almacenamiento aumenta, ya que la viscoelasticidad intrínseca del músculo detrusor permite que la pared de la vejiga acomode un volumen creciente, mientras que la vía parasimpática permanece inactiva54.

En un participante (A96), se logró un efecto de almacenamiento positivo mediante la estimulación en el cono. Los reflejos sacros somato-viscerales que permanecen intactos después de una SCI suprasacra pueden dirigirse de manera efectiva para neuromodular la función de la vejiga. La activación inducida por la estimulación de los aferentes pudendos, que se proyectan en las vías simpáticas y parasimpáticas, puede provocar la inhibición del músculo detrusor, la supresión de la hiperactividad y la excitación simultánea de los esfínteres, lo que da como resultado una respuesta de almacenamiento coordinada55. De hecho, numerosos estudios en humanos con SCI han demostrado que la estimulación de las ramas del nervio pudendo suprime la hiperreflexia de la vejiga, lo que reduce la incidencia de incontinencia y mejora la capacidad de la vejiga56,57,58,59,60,61. De manera similar a los mecanismos implicados en el control del dolor con la estimulación de la médula espinal62,63, la facilitación antidrómica de las fibras somáticas para promover una respuesta de protección del esfínter, así como la activación ortodrómica de las fibras sensoriales ascendentes de la columna dorsal hacia los segmentos lumbares superior y medio, incluidas las conexiones segmentarias interneuronales, puede contribuir al efecto de almacenamiento con scES en segmentos distales.

Los resultados del presente estudio también amplían el alcance de nuestras investigaciones anteriores en las que identificamos parámetros de scES que mejoraron la eficiencia del vacío reflexivo22 después de una SCI motora completa. De manera similar, identificamos parámetros BV-scES de baja frecuencia que se usaron para aumentar la intención de orinar y fueron impulsados ​​por sensaciones de plenitud de la vejiga al 80% del volumen del punto de fuga. Cada participante pudo iniciar la micción en presencia de scES. Lumbosacral BV-scES se puede usar para permitir que la médula espinal, por debajo del nivel de la lesión, integre de manera eficiente la información sensorial aferente de la vejiga, junto con las señales residuales del centro pontino de la micción, para generar información inhibidora en las regiones simpáticas y somáticas de la médula espinal64. El inicio de la micción fue más efectivo en los segmentos caudales de la médula espinal donde los reflejos espinales locales involucrados en la coordinación del esfínter podrían modularse para descomprimir el esfínter durante la intención y con suficiente volumen vesical, al mismo tiempo facilitar la activación parasimpática del músculo detrusor65. Durante los intentos de micción, un aumento en la presión intraabdominal (medida indirectamente a través del catéter rectal durante la urodinámica) puede ayudar con la descompresión de la resistencia uretral en el cuello de la vejiga y la uretra proximal para iniciar el vaciado. Es importante señalar que el inicio de la micción comenzó con una presión baja del detrusor y, si bien la presión del detrusor aumentó durante los intentos de micción y fue suficiente para anular la presión generada por los esfínteres uretrales, no se mantuvo sostenida, lo que podría provocar reflujo vesicoureteral. Si bien el enfoque de este estudio fue iniciar la micción, el trabajo futuro tiene como objetivo implementar el entrenamiento BV-scES para mejorar la eficiencia de la micción. Aunque la inhibición de la actividad de la USE durante la micción depende en parte de los mecanismos supraespinales, una vez que la orina fluye a través de la uretra, la micción se ve facilitada por un reflejo de la uretra a la vejiga y un aumento del flujo de salida excitatorio eferente a la vejiga a través de los nervios pélvicos66. La capacitación de BV-scES se puede utilizar para fortalecer estos circuitos locales.

Además, como se demuestra en nuestros hallazgos, scES puede beneficiar múltiples sistemas de manera sinérgica. Darrow et al. demostró que la aplicación de motor-scES posteriormente resultó en ganancias informadas por los participantes en el control de la vejiga y el intestino, la función sexual y las respuestas cardiovasculares a los desafíos ortostáticos, aunque no se realizó el mapeo de scES dirigido a los diferentes sistemas autónomos26. Del mismo modo, Walter et al. demostró neuromodulación aguda de la presión del detrusor y la actividad EMG del esfínter con una reducción en el tiempo de vaciado intestinal informado por el participante25. En corroboración con nuestros hallazgos, también se generó suficiente generación de presión del detrusor entre 30-40 Hz25. Cabe señalar que el mapeo sistemático del sistema objetivo es importante para comprender cómo se puede neuromodular la fisiología actual, considerar cualquier efecto fuera del objetivo y si es necesario ajustar los parámetros con el tiempo. Por ejemplo, un informe de caso indicó que scES, que se optimizó para la función motora, no benefició la función de la vejiga en un individuo67.

La función cardiovascular es otro sistema impactado sinérgicamente. Disfunción cardiovascular después de una SCI, como disreflexia autonómica que se ha informado que ocurre hasta 40 veces al día68 en individuos susceptibles (principalmente SCI por encima de T6), siendo la hiperactividad neurogénica del detrusor uno de los principales desencadenantes69. Nosotros, y otros, hemos demostrado que la inestabilidad cardiovascular en respuesta al llenado de la vejiga está muy extendida después de una SCI, y también ocurre en aquellos con lesiones por debajo de T6, ya que el flujo de salida simpático se extiende a L221,70,71. La capacidad de recuperar la función de la vejiga, como aumentar la capacidad de la vejiga, minimizar la inestabilidad del detrusor y mejorar la presión y el vaciado de la vejiga, está limitada por fluctuaciones tan severas en la presión arterial. La regulación de la presión arterial en las personas que tienen SCI es un desafío y se ve agravada por los métodos actuales de control de la función de la vejiga, que se limitan a las pruebas solo en un laboratorio de urodinámica clínica. La desregulación extrema de la función cardiovascular y de la vejiga subraya la importancia de abordar estas complicaciones autonómicas multifacéticas.

Comprender los parámetros de las estrategias de estimulación y programación representa un paso importante y necesario para avanzar en la neuromodulación dirigida a mejorar la función autonómica después de una SCI. La neuroimagen y el modelado computacional basado en imágenes de la médula espinal, las raíces nerviosas y el tejido circundante pueden optimizar los resultados de las intervenciones basadas en estimulación, como scES. Nuestro estudio reciente ha demostrado que maximizar la cobertura de los tejidos excitables mediante estimulación eléctrica en niveles relevantes de la médula espinal puede mejorar los resultados funcionales72. Además, la longitud de la médula espinal y la ubicación de los segmentos de la médula espinal con respecto a las vértebras, particularmente en el agrandamiento lumbosacro, varía entre los individuos con la ubicación de la punta del cono entre T12 y L2. Por lo tanto, confiar solo en los niveles vertebrales como guía para estimular regiones específicas de la médula espinal a menudo podría ser inadecuado y no conducir a los mejores resultados posibles, lo que limita la comprensión del mecanismo de acción de la estimulación eléctrica como intervención de neuromodulación. Las diferencias en el nivel de activación de la médula espinal entre los participantes también pueden deberse al nivel en el que se colocó la matriz de electrodos y al tejido disponible accesible para scES. También se desconoce si es necesario entrenar con parámetros configurados específicamente para modular la continencia urinaria y el vaciamiento para lograr el máximo beneficio para la función de la vejiga.

Dado que scES implica un procedimiento de implantación quirúrgica más invasivo, lo que limita su alcance, otros enfoques menos invasivos que utilizan electrodos colocados cutáneos o percutáneos dirigidos a segmentos de la médula espinal o nervios periféricos pueden extender los enfoques neuromoduladores para la función de la vejiga en SCI. Se ha demostrado que la estimulación eléctrica selectiva de los nervios genitales (ramas del nervio pudendo), que puede usarse en la clínica o en el hogar, mejora la continencia urinaria en múltiples estudios clínicos56,59,60,73,74,75,76, 77,78. De manera similar a los hallazgos del estudio scES actual, las amplitudes de estimulación se pueden ajustar a las sensaciones informadas por los participantes (p. ej., urgencia) para mantener aún más la continencia76. Otras similitudes relacionadas con la selección de frecuencia en estudios clínicos y preclínicos indican un rango óptimo para la activación del reflejo de la micción para promover una respuesta de vaciado (aumento de la presión del detrusor y relajación simultánea del EMG del esfínter) entre 20 y 40 Hz, que depende de la estado de la vejiga con suficiente volumen intravesical de líquido22,79,80,81,82,83. Un mecanismo potencial para una respuesta dependiente de la frecuencia es similar al propuesto para los comportamientos de salida motora diferencial (movimientos rítmicos, escalonados de las extremidades inferiores16,84 o extensión sostenida de las extremidades inferiores85), lo que respalda el concepto de que las vías coexistentes pueden modularse diferencialmente según al "estado central" de la médula espinal86. Es importante tener en cuenta que las diferencias potenciales en la selección de frecuencia óptima entre los estudios pueden deberse a las diferencias de tejido relacionadas con la activación de la red espinal frente a la estimulación selectiva de las fibras nerviosas y la relación de las velocidades de conducción del potencial de acción (sistema nervioso central frente a periférico). Si bien los rangos de frecuencia pueden diferir de los enfoques de estimulación de base periférica a los de base central, es probable que los efectos primarios de la estimulación ocurran a través de la modulación del circuito espinal intacto por debajo del nivel de la lesión y el estado fisiológico relativo de la vejiga con el potencial de entrada descendente desde centros supraespinales.

Si bien es importante tener en cuenta la variabilidad anatómica entre los participantes durante los enfoques de mapeo de scES, la cantidad de pruebas y optimización realizadas en el laboratorio es probablemente inviable en un entorno clínico. Los procesos de toma de decisiones de scES para la vejiga deben considerar monitorear las respuestas en tiempo real de los esfínteres uretrales interno (presión, cmH2O) y externo (EMG, µV; tenga en cuenta que, para factibilidad, el esfínter anal externo se usa como correlación clínica) para aislar los parámetros iniciales para la continencia y la iniciación de la micción. El registro de una respuesta inmediata de la presión vesical a scES es un desafío dadas las propiedades viscoelásticas del detrusor y la acomodación del volumen de llenado. Además, la dirección de electrodos se puede usar para impulsar scES para mejorar un efecto de almacenamiento o promover un efecto de vacío, ya que la colocación precisa de la matriz de paletas en relación con el centro de micción sacra puede ser difícil debido a las limitaciones inherentes del diseño de electrodos para obtener tanto la zona lumbar completa y cobertura del cordón sacro.

Los resultados del estudio actual demuestran que scES se puede utilizar para modular de manera simultánea y segura la continencia urinaria y el inicio de la micción mientras se maneja la desregulación de la presión arterial asociada con la distensión. Es importante destacar que estos hallazgos iniciales revelan la compleja dinámica y la interacción entre los circuitos simpáticos y parasimpáticos que se integran y regulan dentro de la médula espinal por debajo del nivel de SCI. Este circuito espinal es impulsado por entradas aferentes y modulado por scES para optimizar de manera efectiva el estado de la vejiga y las respuestas de presión arterial sistémica asociadas. También es probable, dados los resultados de la intención de vacío, que scES mejore las propiedades de conducción de los axones ascendentes/descendentes residuales dañados o no funcionales pero anatómicamente intactos que atraviesan el segmento espinal lesionado. De esta manera, scES que actúa sobre las redes neuronales espinales lumbosacras puede promover un aumento en la regulación autónoma general suficiente para interactuar con las señales sensoriales apropiadas (p. ej., de la distensión de la vejiga), así como para activar entradas residuales supraespinales descendentes (p. ej., intención de orinar) para facilitar la participación continua. de tales redes para mantener el cumplimiento objetivo de la vejiga, iniciar la micción a pedido y regular los parámetros cardiovasculares durante el almacenamiento y el vaciado. Los estudios actuales en curso están evaluando la integración de BC-scES y BV-scES en el entorno doméstico para comprender la transición natural del almacenamiento a la micción.

Como se mencionó en la sección "Resultados", dos participantes no recibieron imágenes de RM de alta resolución utilizando nuestro protocolo de imágenes establecido que destaca el agrandamiento lumbosacro, lo que impidió la capacidad de generar un modelo 3D de la médula espinal y las simulaciones scES posteriores. La variabilidad anatómica en el tamaño (longitud, área, volumen) de la médula espinal lumbosacra entre individuos también puede resultar en diferentes mecanismos de acción de scES. Anteriormente se informaron hallazgos similares en estudios relacionados con el uso de la estimulación de la médula espinal para el dolor87,88. Las mismas combinaciones de electrodos pueden permitir diferentes resultados neurofisiológicos entre individuos debido a la activación de diferentes regiones de la médula espinal y redes de la médula espinal. Es importante destacar que la extensión, la gravedad, el mecanismo de la lesión, el número de fibras residuales y los factores clínicos y demográficos también pueden influir en los efectos neuromoduladores de la estimulación de la médula espinal.

Siete personas (32,1 ± 4,6 años de edad; 6:1, hombre: mujer) con LME motora completa (C3-T2) participaron en un estudio de investigación realizado en la Universidad de Louisville para investigar los efectos de scES dirigidos directamente a mejorar el almacenamiento de la vejiga y vaciado (Junta de revisión institucional n.º 17.1024, NCT03452007, Tarea y estimulación fisiológica específica para la recuperación de la función después de una lesión grave de la médula espinal: mapeo funcional con estimulación epidural lumbosacra para la restauración de la función de la vejiga después de una lesión de la médula espinal) entre los años 2018 y 2021. Como parte de otro estudio realizado en el Frazier Rehabilitation Institute, a los participantes ya se les implantó quirúrgicamente una matriz de 16 electrodos (5–6–5 Specific, Medtronic, Minneapolis, MN, EE. UU.) en los niveles vertebrales T11–L1 sobre los segmentos L1 de la médula espinal. –S1 como se describió previamente13,15. El cable del electrodo se hizo pasar por vía subcutánea y se conectó al generador de impulsos (RestoreADVANCED (B21, B23) o Intellis (A101, A96, A68, B24, B07), Medtronic, Minneapolis, MN) colocado ventralmente en el abdomen. Todos los participantes de la investigación tenían más de 21 años de edad en el momento del implante de scES y cumplían con los siguientes criterios de inclusión: SCI no progresiva en la médula espinal cervical y torácica superior, AIS A o B, y al menos 2 años después de la lesión sin condiciones médicas no relacionadas con SCI en el momento del implante. El marco de tiempo inicial de inscripción en este estudio después de la cirugía de implante fue de 3,3 ± 2,8 años. Todos los participantes de la investigación dieron su consentimiento informado por escrito y la investigación fue aprobada por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Louisville. Toda la investigación se realizó de acuerdo con las directrices y regulaciones pertinentes.

Los participantes recibieron una evaluación clínica antes de la participación en el estudio para evaluar el estado motor y sensorial. Dos médicos realizaron de forma independiente los Estándares Internacionales para la Clasificación Neurológica de las Lesiones de la Médula Espinal89,90 para clasificar las lesiones de los participantes utilizando la Escala de Deterioro (AIS) de la ASIA (Asociación Americana de Lesiones de la Columna Vertebral). El médico del estudio y el urólogo del estudio, respectivamente, realizaron un examen físico y una ecografía vesical/renal para la autorización médica, lo que garantiza la seguridad de la participación utilizando los siguientes criterios de inclusión: (1) condición médica estable; (2) sin disfunción musculoesquelética dolorosa, fractura no curada, contractura, úlcera por presión o infección del tracto urinario que pueda interferir con el entrenamiento; (3) ningún trastorno psiquiátrico no tratado o abuso continuo de drogas; (4) indicaciones claras de que el período de shock espinal concluye determinado por la presencia de tono muscular, reflejos tendinosos profundos o espasmos musculares y dado de alta de la rehabilitación hospitalaria estándar; (5) LME suprasacra no progresiva; (6) disfunción de la vejiga como resultado de SCI; y (7) estimulador epidural implantado en la médula espinal lumbosacra. Ninguno de los participantes había recibido nunca inyecciones de Botox para el tratamiento de la disfunción vesical y todos los participantes no tomaban medicación contra la espasticidad (p. ej., baclofeno). Ninguno de los participantes alteró su método de vaciado de la vejiga a lo largo del estudio.

Todos los datos se obtuvieron de evaluaciones urodinámicas estándar con recomendaciones de la International Continence Society42. Usando el sistema Aquarius® LT (Laborie, Williston, VT), la cistometría se realizó en la posición sentada a través de un sensor único, catéter de doble canal (7 Fr, T-DOC® Air-Charged™, Laborie, Williston, VT) con el llenado continuo de solución salina estéril a temperatura corporal (37 °C) a una velocidad fija de 10 ml/min, que refleja más fielmente el llenado fisiológico. La presión abdominal se midió a través de un catéter rectal (7 Fr, T-DOC® Air-Charged™, Laborie, Williston, VT). El EMG del suelo pélvico (Neotrode II, Laborie, Williston, VT) se registró utilizando electrodos EMG de parche de superficie y se colocó una almohadilla de conexión a tierra en una prominencia ósea, generalmente la cadera o la rodilla. Tenga en cuenta que para distinguir entre la activación EMG aislada del esfínter estriado de la uretra intramuscular y la activación muscular general del suelo pélvico, se necesita una EMG con electrodo de aguja intramural. Sin embargo, dadas las preocupaciones éticas de la colocación repetida de electrodos de aguja, los electrodos de superficie se utilizan sistemáticamente en la práctica clínica diaria como método establecido para el diagnóstico de disfunción del tracto urinario inferior91. Las presiones del detrusor se calcularon restando la presión intraabdominal de la presión intravesical. Se pidió a los participantes de la investigación que tosieran para verificar las posiciones del catéter. Antes del inicio del llenado, la amplitud de scES se aumentó ligeramente para aislar la ubicación objetivo inicial (suelo pélvico, vejiga, región abdominal versus piernas, pies; consulte la sección "Mapeo de la vejiga" para obtener detalles a continuación). Durante la fase de llenado del experimento, se instruyó a los participantes para que comunicaran las sensaciones de la vejiga (primera sensación); el deseo de orinar (primer impulso de orinar); y el fuerte deseo de orinar, y la sensación de que la micción/fuga no se puede retrasar (capacidad máxima). Dado que muchos participantes con LME pueden tener pérdida de la sensibilidad vesical, también se usaron sensaciones indirectas. El volumen de agua infundida y la presión de la vejiga se registraron continuamente. También se identificaron contracciones vesicales desinhibidas. La presión arterial (PA) y la frecuencia cardíaca (FC) se obtuvieron de la arteria braquial y se midieron mediante la técnica oscilométrica (Carescape V100, GE Healthcare, Milwaukee, WI), durante toda la sesión de urodinámica. Los registros de la PA basal se obtuvieron en decúbito supino y sentado antes de la prueba urodinámica. Cualquier signo y síntoma autoinformado de disreflexia autonómica se documentó y observó a lo largo de la prueba. Se detenía el llenado de la vejiga y se vaciaba la vejiga si se observaba alguna de las siguientes condiciones: (1) fuga espontánea de orina, (2) llenado ≥ 600 ml o alcanzar la capacidad máxima de la vejiga como lo demuestra un aumento en la curva de distensibilidad, (3) presión intravesical alta sostenida ≥ 40 cmH2O o (4) disreflexia autonómica evidenciada por un registro de presión arterial sistólica sostenida de ≥ 20 mmHg desde el inicio y/o síntomas intolerables. Se capturó un registro de PA posterior al llenado para garantizar que los valores de PA regresaran a la línea de base.

Durante la fase de micción, siguió un comando de "permiso para miccionar" después de detener la bomba de infusión (en aproximadamente el 80% del volumen del punto de fuga). La presión del detrusor fue monitoreada durante el intento de micción y uroflujometría para el volumen miccional. Se midió el volumen residual posterior a la micción para evaluar el grado de vaciamiento de la vejiga. Es importante destacar que la diuresis natural ocurre durante la cistometría y puede contribuir a los volúmenes vesicales medidos92. Tenga en cuenta que no se intentó orinar si la presión arterial y la presión del detrusor estaban elevadas, como se indicó anteriormente.

La capacidad de la vejiga se calculó como el volumen de líquido filtrado o evacuado más cualquier cantidad residual eliminada de la vejiga. La eficiencia de evacuación (VE) se calculó como: VE = [volumen evacuado/(volumen evacuado + volumen residual) × 100]. El cumplimiento se calculó dividiendo el cambio de volumen (ΔV) por el cambio en la presión del detrusor (ΔPdet) durante ese cambio en el volumen de la vejiga y se expresó en ml/cmH2O. La presión intravesical (Pves) a la que se observó la expulsión involuntaria de agua/orina del meato uretral se consideró presión del punto de fuga del detrusor (DLPP). La presión máxima del detrusor (PDM) se identificó como la presión máxima del detrusor durante la fase de vaciado del cistometrograma. Las presiones del detrusor se calcularon restando la presión intraabdominal de la presión intravesical. Tenga en cuenta que si un participante no tuvo fugas durante el ciclo de llenado, se usó MDP en lugar de DLLP. Todos los análisis se realizaron con software personalizado en MATLAB (MathWorks, Natick, MA, 2017A).

Después de la inscripción, cada participante completó una urodinámica inicial sin estimulación, seguida de aproximadamente 8 semanas de mapeo de la vejiga. La estimulación epidural de la médula espinal (scES) se administró mediante una matriz de electrodos múltiples implantada en el espacio epidural sobre el dorso de la médula espinal. Un paquete implantado que contiene circuitos estimulantes, una batería recargable y comunicación inalámbrica activa los electrodos (16 electrodos de platino dispuestos en tres columnas de [5–6–5], Medtronic Inc.). El patrón de electrodos eléctricamente activos, así como el voltaje de los electrodos, la frecuencia de estimulación y el ancho del pulso de estimulación se programaron de forma remota. Dado que diferentes patrones de activación espacial y diferentes parámetros de frecuencia afectan diferentes circuitos espinales, la matriz de electrodos se reconfiguró, dentro de los límites, para sesgar sus efectos facilitadores hacia el almacenamiento y vaciado de la vejiga. El mapeo de la vejiga siguió un enfoque de optimización interactivo guiado por humanos93 donde el proceso de mapeo experimental se subdividió en dominios/tareas separados para aislar los parámetros para la función de almacenamiento y el inicio de la micción. Dado que estos dominios son interdependientes, la optimización posterior probó y refinó los parámetros simultáneamente para construir cohortes integrales para la estimulación de múltiples sistemas. Cada participante completó un mínimo de 20 sesiones de urodinámica (10 para almacenamiento; 10 para iniciación de la micción) mapeando las respuestas de presión del detrusor y la uretra, así como las respuestas de EMG del esfínter durante las fases de cistometría de llenado y vaciado, mientras que los parámetros scES (ánodo, selección de cátodo; frecuencia y amplitud y el número de cohortes) se modularon para aislar configuraciones exitosas. El objetivo de la capacidad de la vejiga (BC)-scES era alcanzar volúmenes entre 400 y 500 ml en función de la capacidad normal promedio y evitar la distensión excesiva en personas que realizan cateterismos intermitentes de 4 a 6 veces al día (incluida la ingesta promedio de líquidos)42,94. También se abordaron las presiones de llenado (< 10 cmH2O95,96) para mejorar la distensibilidad general de la vejiga y las presiones de punto de fuga del detrusor (< 40 cmH2O)42. El mantenimiento de presiones sistólicas normativas durante el llenado, dentro de un rango de 110-120 mmHg, fue otro objetivo20. Todos los participantes inscritos completaron estudios de mapeo scES previos para la función cardiovascular y, por lo tanto, la cohorte cardiovascular se integró si la presión arterial estaba elevada. Todas las simulaciones representaron cualquier cohorte cardiovascular.

Basado en métodos publicados previamente13,22, el mapeo de la vejiga se realizó seleccionando configuraciones de electrodos con cátodos colocados caudalmente, dirigidos al centro sacro de la micción y las vías parasimpáticas, luego con cátodos colocados en la matriz media para apuntar al supuesto centro de coordinación espinal lumbar con conexiones presinápticas. a las motoneuronas del esfínter46,47, y luego con cátodos colocados rostralmente, para apuntar a las vías simpáticas (el orden de selección de la ubicación varió para cada sesión de mapeo). Los cambios en la presión del detrusor, la activación/relajación del esfínter y las respuestas de la presión arterial se monitorearon durante el llenado de la vejiga mientras se realizaba un aumento gradual de la frecuencia e intensidad de la estimulación hasta que se seleccionó una amplitud de estimulación cercana al umbral motor que no provocaba movimientos directos de las extremidades inferiores. El aumento en la amplitud del estímulo se aplicó una vez que se fijó la frecuencia para la prueba específica, que fue de aproximadamente el 80 % de la capacidad de la vejiga/80 % del volumen del punto de fuga y en respuesta a las sensaciones de los participantes sobre la vejiga llena o el deseo de orinar. El objetivo era aumentar la retroalimentación sensorial y la intención del participante durante el mapeo para aumentar el almacenamiento (aumento en el EMG del esfínter y la presión uretral y reducción de la presión del detrusor) o los efectos vacíos (aumento de la presión del detrusor, disminución de la presión uretral y reposo del EMG del esfínter). actividad). Los efectos de variar la frecuencia a un ancho de pulso fijo (µs) se aplicaron en orden ascendente (frecuencia baja a alta, 15–90 Hz) y descendente (frecuencia alta a baja, 90–15 Hz) en incrementos de 5 Hz para Mapeo de BC-scES y BV-scES al inicio de la cistometría de llenado (para registrar cambios en la actividad EMG del esfínter) y al 80 % de capacidad/80 % del volumen del punto de fuga (para aumentar el efecto de almacenamiento o vacío). También se intentó la iniciación de la micción sin estimulación. Tenga en cuenta que, las frecuencias más bajas (por ejemplo, 5 y 10 Hz) a menudo provocaron una actividad excesiva de las extremidades inferiores. Este procedimiento se aplicó en todos los participantes y ensayos. A continuación, la frecuencia y la intensidad de la estimulación se modularon sinérgicamente para aislar una frecuencia óptima que produjera un perfil de llenado de baja presión del detrusor general continuo con un patrón EMG de esfínter sincronizado eficaz para la continencia vesical. Guiada por las sensaciones de plenitud de la vejiga de los participantes, la transición de la continencia a la micción tenía como objetivo integrar las entradas ascendentes y el impulso volitivo descendente. Se seleccionaron electrodos en las regiones caudal, media y rostral de la matriz mientras se mantenía fija la frecuencia y se ajustaba la amplitud para aislar una intensidad óptima que impulsara el inicio de la actividad miccional (aumento simultáneo de la presión del detrusor con una disminución de la presión uretral superior). la presión y la inactividad de las respuestas EMG del esfínter). La ubicación de los electrodos y el refinamiento de la selección se modificaron aún más para ajustar los síntomas sensoriales y autonómicos durante el mapeo.

Para determinar la configuración de estimulación más óptima entre las que se probaron en los participantes, cuantificamos el grado de mejora, Impcoeff, en función de la capacidad de la vejiga, BC, y la presión del detrusor, DP, de la siguiente manera:

Un aumento en la capacidad de la vejiga y una disminución en la presión del detrusor en comparación con los valores previos a la intervención darán lugar a un aumento en el coeficiente de mejoría, con un valor mayor a 1 que indica una función mejorada, menor a 1 una disminución en la función y 1 que sugiere que no cambio general en la función. Los resultados mostrados en las Figs. 3 y 5 se obtuvieron de las configuraciones con el mayor coeficiente de mejora dentro de cada participante.

Las elipses se calcularon utilizando cuartiles determinados por una distribución de chi-cuadrado con un intervalo de confianza de 0,95 después de que se eliminaron los valores atípicos de más de 1,5 rangos intercuartílicos por debajo del cuartil inferior y por encima del cuartil superior tanto para la capacidad de la vejiga como para la presión del detrusor.

La EMG de las extremidades inferiores y el tronco se controló continuamente durante todo el mapeo para identificar aquellos parámetros que modulan la presión del detrusor y la coordinación con el músculo del esfínter anal externo (reflejando el esfínter uretral externo) y la presión arterial, pero que no provocan actividad motora en la extremidad inferior o el tronco. Se redujo la amplitud de la estimulación y se modificó la selección de electrodos para inhibir la actividad de las extremidades inferiores/tronco. Tenga en cuenta que la EMG de las extremidades inferiores se está analizando como parte de otro manuscrito que aborda los efectos fuera del objetivo de scES y, por lo tanto, el análisis no se incluyó en este documento. La EMG se recopiló a 2000 Hz utilizando una placa AD cableada de 24 canales y un software de adquisición personalizado (Labview, National Instruments, Austin, TX, EE. UU.). EMG (MotionLab Systems, Baton Rouge, LA, EE. UU.) del sóleo, gastrocnemio medial, tibial anterior, isquiotibiales medial, recto femoral y vasto lateral usando electrodos de superficie bipolares con distancia fija entre electrodos. Además, se colocaron dos electrodos de superficie sobre los músculos paraespinales, simétricamente laterales al sitio de incisión del conjunto de electrodos epidurales. Estos dos electrodos se usaron para registrar el artefacto de estimulación del electrodo implantado. Todas las sesiones de mapeo urodinámico se realizaron con al menos dos días de diferencia.

Se registraron imágenes por resonancia magnética 2-D de todos los niveles de la columna vertebral con alta resolución espacial usando Siemens 3.0 Tesla Magnetom Skyra o Siemens 1.5 Tesla ESPREE en planos sagitales y axiales. Las imágenes sagitales se obtuvieron en dos o tres secuencias separadas (dependiendo de la altura del participante) para cubrir toda la columna desde el foramen magnum hasta el final de la región sacra. Estas imágenes fueron revisadas por el radiólogo y el neurocirujano para detectar siringe, estenosis significativa, escoliosis, nivel de lesión y tratamiento estabilizador, y cambios quirúrgicos relacionados a lo largo del tiempo.

Las imágenes axiales se obtuvieron usando T2 Turbo Spin Echo en 4 a 5 secuencias separadas (dependiendo de la altura del participante) con un campo de visión enfocado típicamente desde los niveles cervical, torácico superior, torácico medio, torácico inferior-lumbar superior y lumbosacro inferior. . Se obtuvieron imágenes axiales con un espesor de corte de 3 mm y un espacio de cero mm. Las imágenes axiales se usaron para medir el área de la sección transversal de la médula espinal en diferentes niveles vertebrales y para reconstruir un modelo tridimensional específico del individuo del agrandamiento lumbosacro necesario para el mapeo anatómico de los segmentos de la médula espinal L1–S1 (descritos a continuación). ).

Las imágenes de rayos X anteroposterior y lateral de la médula espinal en la ubicación del implante del electrodo de paleta scES, obtenidas después de la implantación de cada participante, se usaron para identificar la vértebra T12 según la ubicación de la última costilla flotante e identificar la ubicación exacta de los extremos rostral y caudal del electrodo de paleta con respecto al cuerpo vertebral. La ubicación de la paleta se estimó con respecto a la médula espinal integrando la radiografía lateral con la resonancia magnética sagital y axial97. En función de la longitud del electrodo de pala (46,5 mm para el cable Medtronic Specific® 5–6–5), se identificaron 15 cortes axiales de IRM (total de 15 × 3 mm = 45 mm de longitud) que mejor describen esta ubicación. El electrodo de paleta se colocó en el modelo 3D en función de la ubicación de los 15 cortes axiales identificados.

El modelo reconstruido en 3D se completó para 5 de los 7 participantes a los que se les realizaron resonancias magnéticas de alta resolución con la incorporación de la técnica de modelado de elementos finitos y la función de activación neuronal para investigar los patrones de distribución de los campos eléctricos generados por scES. La grabación de exploraciones axiales de MRI con alta resolución espacial permite localizar y rastrear las raíces nerviosas dorsales y ventrales en el líquido cefalorraquídeo. Las raíces nerviosas que ingresan a la médula espinal en el agrandamiento lumbosacro se alargan para salir del canal espinal más distalmente en los niveles vertebrales correspondientes (L1-S1). Los segmentos lumbares de la médula espinal asignados a L1–S1 se estimaron anatómicamente identificando el conjunto de raíces nerviosas que salen del canal espinal en cada nivel vertebral y rastreando esas raíces nerviosas hacia el cuerpo de la médula espinal. Además, las imágenes axiales de la médula espinal lumbosacra se segmentaron según el área del canal cerebroespinal, el tejido de la médula espinal y las raíces nerviosas. A continuación, se reconstruyó un modelo tridimensional de la médula espinal de cada individuo utilizando códigos escritos a medida en MATLAB. Los niveles neuroanatómicos estimados de la médula espinal se visualizaron en el modelo reconstruido en 3D de la región lumbosacra.

Se utilizó un conjunto de herramientas computacionales para mapear la función de la vejiga en la médula espinal humana. Este conjunto de herramientas incluía módulos de Sim4Life, MANGO y programas personalizados en MATLAB y Python. El análisis de elementos finitos incluyó la creación de modelos y la generación de información de topología y geometría que representan la médula espinal y los límites del tejido circundante utilizando Sim4Life. La fase de mallado descompuso la geometría del modelo en formas simples o vóxeles que llenan el volumen. Cada vóxel tiene sus propios parámetros de conductividad de campo eléctrico y condiciones iniciales. Las ecuaciones diferenciales parciales especificaron la distribución del campo eléctrico entre los vóxeles en función de las propiedades del material. Las características y tendencias generadas a partir de las soluciones resultantes de las simulaciones se resumieron para cada participante. El posprocesamiento produjo productos de datos a partir de la solución de campo eléctrico instantáneo de cada pulso de estimulación, incluidas visualizaciones de los campos y la densidad de corriente superpuestos a la geometría y a lo largo de una línea que atraviesa la superficie dorsomedial de la médula espinal. Estos resultados se utilizaron para calcular cuantiles como máximos, mínimos, promedios e integrales sobre puntos. La cantidad de carga eléctrica por segundo (en Coulomb por segundo por metro cuadrado) entregada a cada nivel de la médula espinal lumbosacra se calculó multiplicando la cantidad de densidad de corriente (amperios por metro cuadrado), determinada por el modelo de elementos finitos, con la frecuencia de estimulación (hercios) y el ancho del pulso (segundos). Los datos y gráficos se exportaron con fines ilustrativos y se usaron en programas basados ​​en MATLAB y Python.

Los resultados de la vejiga, todos distribuidos normalmente según la prueba de Kolmogorov-Simonov, se evaluaron mediante la prueba t pareada. Todas las pruebas fueron bilaterales con una significancia establecida en 5%. Los análisis estadísticos se realizaron en SAS 9.4 (SAS Inc., Cary, NC).

Los conjuntos de datos generados para este estudio están disponibles previa solicitud al autor correspondiente.

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Estamos en deuda con los participantes de nuestra investigación por su coraje, dedicación, motivación y perseverancia que hicieron posible estos hallazgos de la investigación. Nos gustaría agradecer a los Dres. Jonathan Hodes y Maxwell Bookye por procedimientos quirúrgicos. Dres. Glen Hirsch, Darryl Kaelin, Camilo Castillo, Marcus Stoddard, Todd Linsenmeyer, Kellen Choi y Sarah Wagers brindaron supervisión médica. Yukishia Austin, Lynn Robbins y Kristen Johnson se encargaron de la gestión médica de enfermería. También agradecemos a la Dra. Lynnette Montgomery por sus contribuciones científicas. El Dr. Yangsheng Chen brindó liderazgo en ingeniería y Erin Wyles, Anthony Gallaher, Jessica Hargitt, Susan Dougherty, Ashley Ezzo, Zach Eckert, Taylor Blades, Andrea Willhite y Christie Ferreira se encargaron de la gestión del proyecto. Rebekah Morton, Brittany Logsdon Justin Vogt, Katie Pfost, Katelyn Brockman, Brittany Logsdon, Kristin Benton y Ricky Seither brindaron apoyo a los participantes de la investigación.

Este trabajo fue apoyado por el Fondo Común SPARC de los Institutos Nacionales de Salud (OT2OD024898), la Fundación Christopher y Dana Reeve, Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust, UofL Health—University of Louisville Hospital y Medtronic Plc. Sim4lLife se utilizó para realizar las simulaciones de la médula espinal (https://zmt.swiss/sim4life/). La Dra. Susan Harkema cuenta con el apoyo de la "Cátedra Owsley Brown Frazier en Rehabilitación Neurológica".

Centro de Investigación de Lesiones de la Médula Espinal de Kentucky, Departamento de Cirugía Neurológica, Universidad de Louisville, 220 Abraham Flexner Way, Suite 1518, Louisville, KY, 40202, EE. UU.

April N. Herrity, Sevda C. Aslan, Samineh Mesbah, Ricardo Siu, Karthik Kalvakuri, Beatrice Ugiliweneza, Charles H. Hubscher y Susan J. Harkema

Departamento de Cirugía Neurológica, Universidad de Louisville, Louisville, KY, EE. UU.

April N. Herrity, Sevda C. Aslan, Samineh Mesbah, Ricardo Siu, Beatrice Ugiliweneza y Susan J. Harkema

Departamento de Fisiología, Universidad de Louisville, Louisville, KY, EE. UU.

abril n herrity

Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad de Louisville, Louisville, KY, EE. UU.

Beatriz Ugiliweneza

Departamento de Urología, Universidad de Louisville, Louisville, KY, EE. UU.

Ahmed Mohamed

Departamento de Ciencias Anatómicas y Neurobiología, Universidad de Louisville, Louisville, KY, EE. UU.

Carlos H Hubscher

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AH, SA, SM, CH, SH contribuyeron a la adquisición de datos. AH, SA, SM, KK, RS, BU contribuyeron al análisis de datos. AH redactó el manuscrito. SA y SM desarrollaron las herramientas de programación, incluido el software de adquisición y la codificación para análisis de cistometría, análisis de resonancia magnética y visualización de datos. BU realizó los análisis estadísticos. AM contribuyó a la supervisión médica y proporcionó interpretación clínica de los datos. AH, SA, SM, CH, SH contribuyeron al desarrollo de conceptos, diseño e interpretación de datos. AH, CH y SH obtuvieron financiación y supervisaron la investigación. Todos los autores revisaron críticamente, revisaron y aprobaron el manuscrito.

Correspondencia a abril N. Herrity.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Acceso abierto Este artículo tiene una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente. proporcionar un enlace a la licencia Creative Commons e indicar si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

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Herrity, AN, Aslan, SC, Mesbah, S. et al. Dirigirse a la función de la vejiga con estimulación epidural específica de la red después de una lesión crónica de la médula espinal. Informe científico 12, 11179 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-15315-2

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Recibido: 24 enero 2022

Aceptado: 22 junio 2022

Publicado: 01 julio 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-15315-2

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